基于全基因组的脆弱性关联研究及综合功能分析，以阐明其与衰老之间的关系

《GeroScience》：Genome-wide association study of frailty and integrative functional analysis to elucidate its relationship with aging

衰老相关脆弱性GWAS元分析揭示SH2D4B、SUGCT、AKAP12、BANK1等基因在衰老与脆弱性中的部分共享与差异通路机制。

　　

摘要

虚弱是一种与衰老相关的、临床上可识别的脆弱状态，会导致不良的健康后果。此前针对虚弱的基因组广泛关联研究（GWAS）共发现了59个易感位点，但其潜在机制仍不清楚。我们在14,664名中老年人中研究了虚弱的遗传决定因素以及虚弱与衰老相关基因之间的生物学关系。我们采用了基于队列的研究方法（KoGES和KNHANES数据），对GWAS结果进行了荟萃分析，并结合候选基因分析，重点关注衰老相关通路，随后进行了功能研究。虚弱根据FRAIL量表、CHS指数和虚弱指数被定义为三种表型。对虚弱相关的GWAS数据进行荟萃分析后，发现了8个新的SNP位点：rs73619247（AKAP12）、rs12672085（SUGCT）、rs10881815（SH2D4B）、rs1455725、rs118100642（BANK1）、rs141617066、rs10461403和rs10499589，这些位点的P值小于1.00 × 10^–6，具有统计学意义。其中，rs12672085和rs10881815与虚弱的关联在65岁以下人群中尤为显著。基因SH2D4B和SUGCT的表达表明，它们在虚弱和衰老的过程中可能涉及不同的机制。AKAP12和BANK1在衰老细胞中的表达水平升高，这暗示衰老和虚弱之间存在共同的生物学通路。将SH2D4B、SUGCT、AKAP12和BANK1这些具有显著意义的meQTLs（多基因位点肿瘤易感区）纳入分析，进一步增强了这一功能证据。候选基因方法的荟萃分析发现9个与衰老通路相关的SNP（rs75157957、rs145023550、rs3743343、rs60104021、rs117824268、rs140227721、rs28399561、rs534328933和rs117413319）与虚弱之间存在关联（P值小于1.00 × 10^–4）。因此，SNP和这些基因（如AKAP12和BANK1）可能在虚弱中起关键作用，并且在生物学上与衰老过程密不可分；然而，衰老和虚弱可能涉及不同的通路（例如SUGCT和SH2D4B）。

虚弱是一种与衰老相关的、临床上可识别的脆弱状态，会导致不良的健康后果。此前针对虚弱的基因组广泛关联研究（GWAS）共发现了59个易感位点，但其潜在机制仍不清楚。我们在14,664名中老年人中研究了虚弱的遗传决定因素以及虚弱与衰老相关基因之间的生物学关系。我们采用了基于队列的研究方法（KoGES和KNHANES数据），对GWAS结果进行了荟萃分析，并结合候选基因分析，重点关注衰老相关通路，随后进行了功能研究。虚弱根据FRAIL量表、CHS指数和虚弱指数被定义为三种表型。对虚弱相关的GWAS数据进行荟萃分析后，发现了8个新的SNP位点：rs73619247（AKAP12）、rs12672085（SUGCT）、rs10881815（SH2D4B）、rs1455725、rs118100642（BANK1）、rs141617066、rs10461403和rs10499589，这些位点的P值小于1.00 × 10^–6，具有统计学意义。其中，rs12672085和rs10881815与虚弱的关联在65岁以下人群中尤为显著。基因SH2D4B和SUGCT的表达表明，它们在虚弱和衰老的过程中可能涉及不同的机制。AKAP12和BANK1在衰老细胞中的表达水平升高，这暗示衰老和虚弱之间存在共同的生物学通路。将SH2D4B、SUGCT、AKAP12和BANK1这些具有显著意义的meQTLs纳入分析，进一步增强了这一功能证据。候选基因方法的荟萃分析发现9个与衰老通路相关的SNP（rs75157957、rs145023550、rs3743343、rs60104021、rs117824268、rs140227721、rs28399561、rs534328933和rs117413319）与虚弱之间存在关联（P值小于1.00 × 10^–4）。因此，SNP和这些基因（如AKAP12和BANK1）可能在虚弱中起关键作用，并且在生物学上与衰老过程密不可分；然而，衰老和虚弱可能涉及不同的通路（例如SUGCT和SH2D4B