循环内毒素蛋白：老年急性住院患者“炎性衰老”与死亡风险的新型生物标志物

《GeroScience》：Circulating endotrophin reflects inflammaging and mortality risk in older adults

本研究针对精准识别反映老年人“炎性衰老”过程和死亡风险的可靠、非侵入性生物标志物这一临床与科研难题，通过一项纵向队列研究，系统评估了由VI型胶原形成释放的生物活性片段——内毒素蛋白（Endotrophin, PRO-C6）与老龄化表型及死亡率的关系。研究发现，与对照组相比，急性住院老年患者的内毒素蛋白水平显著升高，并与炎症、衰弱、身体功能下降以及长期全因死亡风险增加密切相关。这提示内毒素蛋白可能是一个整合了疾病负担、衰弱状态和持续生理压力的新型衰老生物标志物，为理解衰老相关的纤维化与炎症（“炎性衰老”）的交互作用提供了新视角。

　　

全球人口老龄化趋势日益加剧，随之而来的是年龄相关疾病发病率的攀升，给医疗系统和社会经济带来巨大负担。然而，单纯依靠实际年龄（时序年龄）来评估个体的健康状况和死亡风险是远远不够的，因为个体间的“生物年龄”（即生理功能的衰退速率）存在巨大差异。因此，寻找能够可靠反映生物衰老过程、预测疾病风险的非侵入性生物标志物，成为老年医学和基础研究领域的热点与难点。目前，尽管已有一些反映慢性、系统性低度炎症（即“炎性衰老”）的生物标志物被广泛研究，但它们通常不能全面捕捉伴随衰老的组织结构退化，如细胞外基质重塑和组织纤维化。内毒素蛋白（Endotrophin），作为VI型胶原（COL6）形成过程中释放的一个生物活性片段，因其在成纤维细胞激活、细胞外基质重塑以及多种慢性疾病、代谢功能障碍和炎症中的作用而备受关注。然而，它在普通老年人群、特别是急性住院的老年患者中，是否能反映衰老相关表型并预测死亡率，仍然是一个待解之谜。

为了探索这一问题，一项研究发表在《GeroScience》期刊上。研究人员设计了一项前瞻性纵向观察研究，利用丹麦的FAM-CPH队列数据，将参与者分为三组：因急性内科疾病住院的老年患者组（n=121）、年龄匹配但未因急症住院的老年对照组（n=52）以及健康的年轻对照组（n=59）。研究的主要目标是通过测量血清内毒素蛋白（使用PRO-C6^TMELISA法），比较不同健康状态和年龄组的水平差异，评估其纵向变化轨迹，并分析其与炎症、衰弱、身体/认知功能等衰老相关指标的相关性，最终探究其与长期全因死亡率的风险关联。

本研究主要采用了队列研究设计与纵向随访、基于ELISA的蛋白质生物标志物检测（PRO-C6）、以及多种统计模型（线性混合效应模型、相关性分析、线性回归、Cox比例风险模型）对收集的生物标志物数据和临床功能评估数据进行分析。

Cohort description

研究对三组参与者的基线特征进行了详细描述。老年患者组在入院时表现出显著升高的炎症生物标志物（如CRP、IL-6、TNF-α、GDF15）、更高的衰弱指数（FI-OutRef）以及更差的身体功能。尽管在一个月后随访时有所改善，但其各项指标仍显著差于老年对照组。年轻对照组则整体表现出更优的炎症谱和生理功能。

Group differences in endotrophin

在基线随访点（T₀），内毒素蛋白水平呈现明显的组间差异。与年轻对照组相比，老年对照组的水平显著更高，提示内毒素蛋白水平随正常时序衰老而升高。更重要的是，老年患者组的内毒素蛋白水平不仅显著高于年轻对照组，也显著高于老年对照组。此外，在老年患者组中，男性的内毒素蛋白水平显著高于女性，而在两个对照组中未观察到显著的性别差异。

Longitudinal changes in endotrophin

通过线性混合效应模型分析纵向数据发现，老年对照组的血清内毒素蛋白水平在12个月的随访期内保持稳定。相比之下，老年患者组的内毒素蛋白水平从入院（T_-1）到出院后一个月（T₀），再到12个月后（T₁₂）呈现持续、适度的总体上升趋势。年轻对照组在4周随访期内仅有轻微增加，但变化幅度很小，可能不具有临床意义。

Relationship between endotrophin and age-related measures

对内毒素蛋白与衰老相关指标的相关性分析显示，在老年参与者中，较高的内毒素蛋白水平与多种炎症标志物（suPAR、GDF15、TNF-α、IL-6）、肾功能标志物（肌酐、胱抑素C）以及更高的衰弱指数（FI-OutRef）呈强正相关。同时，它与更差的营养状况、更慢的步速、更差的椅子站立测试表现以及认知功能测试（如TMT-A/B、HVLT-R总回忆得分）呈中等强度的负相关。调整模型分析表明，在控制了炎症生物标志物、衰弱或身体功能后，老年患者与老年对照组之间的内毒素蛋白差异被大幅削弱甚至不再显著，提示这些因素可能位于共同的病理生理通路中。

Association of endotrophin levels with all-cause mortality

生存分析显示，在老年患者组中，入院时（T_-1）和出院后一个月（T₀）的内毒素蛋白水平高于中位数的患者，其长期全因死亡率显著高于水平低于中位数的患者。Cox回归分析证实，内毒素蛋白水平每翻一倍，死亡风险显著增加。在校正了年龄、性别、传统风险因素（BMI、吸烟、HbA1c、胱抑素C）以及心血管和肾脏病史后，这种关联依然独立存在。然而，当进一步调整炎症生物标志物（suPAR、GDF15、TNF-α）后，关联被削弱且不再具有统计学显著性。

本研究得出结论，循环内毒素蛋白（PRO-C6）水平在急性住院的老年患者中显著升高，并且与衰老相关的炎症、衰弱、生理功能下降等表型密切相关。其纵向稳定增长的模式提示它反映的可能是持续性的细胞外基质重塑和纤维化活动，而非短暂的急性应激。更重要的是，较高的内毒素蛋白水平是老年患者长期死亡风险增加的独立预测因子。

这项研究的意义在于，首次在急性住院的老年人群中系统评估了内毒素蛋白作为生物衰老标志物的价值。它将传统“炎性衰老”的概念扩展到了细胞外基质重塑和组织纤维化的层面，揭示了内毒素蛋白可能作为连接慢性炎症、组织硬化与不良健康结局的“桥梁”分子。尽管其与死亡风险的关联在调整炎症指标后有所减弱，但这恰恰说明内毒素蛋白与suPAR、GDF15等经典的炎性衰老标志物共享生物学通路，共同构成了一个复杂的衰老网络。未来研究需要在更大、更多样化的队列中验证其临床预测价值，并探索将其与其他标志物（如suPAR、GDF15）组合，构建更精准的“多模态衰老生物标志物面板”的可能性，以期为老年人群的风险分层和早期干预提供新的工具。