《GeroScience》：Young blood-induced rejuvenation of neurovascular coupling involves endothelial IGF-1/IGF-1R signaling: evidence from heterochronic parabiosis using endothelial IGF-1R deficient and systemic IGF-1 knockdown mice
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本研究旨在揭示年轻血液恢复老龄大脑神经血管功能的关键机制。针对年龄增长导致的神经血管耦合（NVC）功能衰退与认知障碍问题，研究人员通过异时共生模型结合基因编辑技术，探究了胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及其受体（IGF-1R）信号通路的作用。研究发现，年轻血液对NVC的恢复作用依赖于循环中的IGF-1及内皮细胞上IGF-1R的功能完整性，这表明IGF-1/IGF-1R轴是调控脑血管衰老和认知健康的重要系统通路。研究结果为开发针对血管性认知障碍的干预策略提供了新靶点。
想象一下，随着年龄的增长，大脑内部的“供水系统”开始老化、反应迟钝，导致活跃的神经元得不到充足的能量补给，这被认为是老年人认知能力下降和痴呆症发生的重要原因之一。这个关键的“供水”调节机制，被称为神经血管耦合（Neurovascular Coupling， NVC）。科学家们发现一个神奇的现象：将年轻小鼠和年老小鼠的血液循环系统连接起来（一种称为异时共生的技术），年老小鼠的大脑血管功能竟然可以部分“重返青春”。然而，究竟是年轻血液中的哪些“神奇因子”在起作用，一直是个谜团。解开这个谜团，对于理解大脑衰老、寻找延缓甚至逆转认知衰退的方法至关重要。
发表在《GeroScience》上的这项研究，就将目光瞄准了一个长期与衰老和血管健康相关的关键信号分子——胰岛素样生长因子-1（Insulin-like Growth Factor-1， IGF-1）及其受体（IGF-1 Receptor， IGF-1R）。研究团队提出一个核心假说：年轻血液之所以能“唤醒”年老大脑的血管功能，IGF-1/IGF-1R信号通路扮演了不可或缺的角色。
为了验证这一假说，研究人员巧妙地设计了一个结合了异时共生和基因工程小鼠模型的复合实验体系。他们主要采用了两种关键的动物模型：一种是全身性IGF-1敲减小鼠，通过腺相关病毒（AAV8）载体在肝脏特异性敲除Igf1基因，显著降低循环中的IGF-1水平；另一种是内皮细胞特异性IGF-1R缺陷小鼠，利用他莫昔芬诱导的VE-Cadherin-CreERT2系统，精准删除内皮细胞上的Igf1r基因。研究将这些转基因小鼠与野生型小鼠进行配对，建立了多种共生组合，包括老年野生型小鼠与年轻IGF-1敲减小鼠配对，以及老年内皮IGF-1R缺陷小鼠与年轻野生型小鼠配对等。研究中使用激光散斑对比成像技术，量化了小鼠胡须受刺激后，对侧体感皮层局部脑血流的动态变化，以此精确评估NVC的功能状态。
研究结果
年轻血液介导的NVC反应恢复在内皮IGF-1R缺陷和全身IGF-1缺陷的异时老年共生鼠中被减弱
实验证实，老年野生型小鼠暴露于年轻血液循环后，其NVC反应得到了显著改善，重现了年轻血液的“焕新”效应。然而，这种改善在两种关键情况下被显著削弱：一是当老年小鼠与IGF-1缺陷的年轻伙伴配对时；二是当老年小鼠本身的内皮细胞缺乏IGF-1R时。这表明，无论是年轻血液中提供的充足IGF-1，还是老年小鼠血管内皮细胞接收这一信号的“天线”——IGF-1R，两者对于实现完整的神经血管功能恢复都至关重要。研究同时观察到，NVC的表型受到系统年龄的双向调节：年轻血液对老年大脑有益，而老年血液则会对年轻大脑的血管功能产生有害影响。
讨论
本研究表明，富含IGF-1的年轻系统环境能够恢复老年小鼠的神经血管耦合反应，而这一效应在一定程度上依赖于完整的内皮IGF-1/IGF-1R信号。生长激素和IGF-1水平下降是衰老过程中最一致的激素变化之一，这种“生长激素/IGF-1轴衰退”会导致微血管的结构和功能恶化。IGF-1通过与内皮细胞上的IGF-1R结合，激活PI3K/Akt等通路，进而促进内皮型一氧化氮合酶活性，增强线粒体功能并减少氧化应激，这些机制共同维持了神经血管单元的功能完整性。本研究结果将这一经典理论与“年轻血液焕新”现象直接联系起来，证明了内分泌-内皮细胞通讯在介导这些恢复效应中的重要性。
值得注意的是，即使在IGF-1信号受损的情况下，年轻血液仍能带来部分恢复效果，这提示IGF-1轴虽然是关键的节点，但并非唯一的途径。年轻血液中可能还存在其他“焕新因子”，如GDF11、血小板因子4、NAD+等，它们与IGF-1信号互补或交汇，共同构成了一个复杂的系统调控网络。同样，老年血液中也含有促衰老因子，如衰老细胞相关的分泌表型因子，它们会损害内皮功能并可能拮抗IGF-1信号。因此，最终的脑血管表型反映了年轻保护性因子与老年有害因子之间的动态平衡。
综上所述，这项研究证实了IGF-1/IGF-1R信号通路是年轻血液恢复老年大脑神经血管耦合功能的关键组成部分。研究结果强调了系统环境在调节大脑微血管健康中的核心作用，并将内分泌系统的衰老与脑血管功能障碍直接关联起来。这不仅深化了我们对大脑衰老机制的理解，也为未来开发靶向生长激素/IGF-1轴或其他系统通路的干预策略，以维护老年人群的脑血管健康和认知功能，提供了重要的理论依据和潜在方向。
