《GeroScience》：Functional fibrinolysis in older adults: clinical relevance and implications for personalised anticoagulation
编辑推荐：
本综述系统阐述了衰老相关的纤溶功能抑制及其生物学机制，指出内皮功能障碍、慢性低度炎症（炎性衰老）、细胞衰老及纤维蛋白结构改变共同导致低纤溶状态。文章批判性评估了功能性纤溶评估方法（如全局性测定、粘弹性测试、生物标志物PAI-1），并探讨了纤溶表型分型在解释接受指南一致性抗凝治疗的老年患者仍发生血栓/出血事件的概念框架。目前，纤溶表型分型因检测标准化不足、缺乏验证阈值及老年人群结局研究而仍属于转化研究工具，尚不足以指导常规临床决策。未来需前瞻性研究以确定表型指导的抗凝策略能否改善老年患者结局。
引言：老龄化带来的抗凝管理挑战
二十一世纪最深刻的人口结构变化之一是人口老龄化，导致需要长期抗凝治疗的老年人数量迅速增加，适应症包括心房颤动、静脉血栓栓塞等。尽管直接口服抗凝药（DOACs）等抗凝疗法取得重大进展，但老年患者的血栓和出血并发症发生率仍不成比例地高。这凸显了在老年人群中，指南一致性抗凝治疗与真实世界临床结局之间仍存在持续差距。
目前的抗凝风险分层策略主要依赖于临床特征和凝血激活标志物（如年龄、合并症、肾功能、既往出血或血栓事件）。这些工具在常规实践中不可或缺，但对支配血栓溶解的动态过程提供的见解有限。与凝血系统在衰老中的广泛研究形成对比，纤溶系统，尤其是在接受抗凝治疗的老年人中的功能改变，仍然相对探索不足。
纤溶是止血平衡的基本组成部分，确保血栓的及时降解和血管通畅性的维持。纤溶活性受损会促进血栓持续存在，并可能导致促血栓形成环境，而靶向凝血酶或因子Xa的抗凝药物可能无法完全抵消此环境。相反，纤溶失调或过度可能与出血倾向有关，尤其是在伴有衰弱、肾功能不全或多药治疗的老年人中。
重要的是，纤溶能力并非静态，而是随着年龄、炎症负荷、代谢状态、内皮功能和急性疾病等因素而变化——所有这些因素在老年人群中都非常普遍。越来越多的实验和临床证据表明，衰老与纤溶效率的进行性下降有关。这一现象由多种相互关联的机制驱动，包括内源性纤溶抑制剂（最显著的是纤溶酶原激活物抑制剂-1，即PAI-1）表达增加、内皮组织型纤溶酶原激活物（tPA）释放减少，以及使血栓更抵抗酶解降解的、与年龄相关的纤维蛋白结构改变。
这些与年龄相关的纤溶改变可能与抗凝治疗以复杂且尚未完全明了的方式相互作用。抗凝剂有效减弱凝血酶生成或因子Xa活性，但并不直接解决受损的血栓分解。因此，纤溶功能明显低下的患者尽管接受了看似充分的抗凝治疗，可能仍处于残余血栓风险中；而其他患者可能在无明显抗凝过度的情冴下发生出血并发症。这种抗凝强度与临床结局之间的明显脱节，促使人们对纤溶表型分型这一潜在解释框架的兴趣日益增长。
纤溶表型分型是指使用全局性测定、粘弹性测试或循环生物标志物对个体血栓形成和降解能力进行功能表征。尽管在生物学上是合理的，但目前支持这一概念的数据主要来自创伤医学、非老年人群的心血管疾病和实验模型，在老年抗凝患者中直接的结局数据有限。因此，纤溶表型分型在老年抗凝中的临床相关性和实际适用性仍不确定。
年龄相关性纤溶抑制的机制
年龄相关性纤溶抑制源于多种生物过程的汇聚，这些过程在生命周期中逐渐演变。老年人群的低纤溶状态并非反映单一缺陷，而是一种涉及内皮功能障碍、慢性低度炎症、细胞衰老和纤维蛋白结构改变的系统层面现象。
内皮功能障碍与炎性衰老：血管内皮通过平衡释放组织型纤溶酶原激活物（tPA）及其内源性抑制剂，在纤溶调节中发挥核心作用。衰老与内皮功能障碍相关，其特征是一氧化氮生物利用度降低、血管舒张反应受损以及促炎性内皮表型。慢性低度炎症，通常称为炎性衰老，促进内皮细胞和脂肪组织中纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）表达的持续上调，从而减弱纤溶活性。老年人群的临床研究一致证明，与年轻人相比，其循环PAI-1水平更高，并且在存在肥胖、胰岛素抵抗和心血管疾病时进一步升高。
细胞衰老与PAI-1作为生物衰老介质：除了作为纤溶抑制剂的作用外，PAI-1已成为细胞衰老和生物衰老的关键介质。实验研究表明，衰老的内皮细胞、成纤维细胞和脂肪细胞表现出PAI-1表达增加，这有助于细胞外基质重塑、组织修复受损和促血栓形成信号传导。在这种情况下，PAI-1水平升高可能不仅反映纤溶受损，还反映了衰老细胞积累的负担。
纤维蛋白的结构改变与溶栓抵抗：衰老与纤维蛋白结构的定性改变有关，这些改变直接影响血栓对酶解降解的敏感性。检查老年人纤维蛋白血栓特性的研究显示，纤维蛋白网络更致密、纤维增厚、孔径减小以及血栓溶解时间延长。氧化应激、纤维蛋白原的翻译后修饰以及纤维蛋白交联改变导致了这些与年龄相关的血栓结构变化。重要的是，这些结构特性无法通过常规凝血检测捕获，并且可能在有效的抗凝治疗下持续存在，这为老年患者残余血栓风险提供了合理的机制解释。
调节因素：代谢状态、体力活动和昼夜节律影响
若干可改变因素影响衰老过程中的纤溶能力。定期的有氧运动已被证明可以改善内皮纤溶功能并降低PAI-1水平，即使在老年人中也是如此，而体力活动不足和肌肉减少性肥胖则与低纤溶状态相关。同样，2型糖尿病和胰岛素抵抗等代谢紊乱与纤溶受损和PAI-1水平升高密切相关。纤溶活性的昼夜节律变化（以PAI-1表达的早晨高峰为特征）主要在年轻和中年人群中得到证实。这种节律性是否对老年人的血栓风险或抗凝疗效产生有意义的影响尚不确定，应视为假设生成而非基于证据。
纤溶功能的评估
评估纤溶能力带来了独特的方法学挑战，因为纤溶是一个动态的多步骤过程，无法通过单一的实验室参数完全捕获。常规临床实践中使用的传统凝血检测很少或根本不提供关于血栓分解的信息，因此需要使用专门的功能测试或替代生物标志物来评估纤溶活性。
全局性测定和血栓基础测量：全局性测定，如血栓溶解时间和基于血浆的纤溶测试，在受控的实验室条件下评估纤溶酶生成与抑制之间的净平衡。这些方法提供了对纤溶效率的机制性见解，但受分析前变量、检测条件和试剂成分的影响。重要的是，参考范围通常源自年轻或混合年龄人群，限制了其在老年患者中的可解释性。
粘弹性测试方法，包括血栓弹力图和旋转式血栓弹力测量法，提供全血中血栓形成和溶解的实时评估。标准的粘弹性测定在非刺激条件下对纤溶相对不敏感，因此开发了掺入外源性组织型纤溶酶原激活物以揭示潜在低纤溶状态的改良方案。虽然这种方法提高了敏感性，但主要局限于研究环境和专科中心。
基于生物标志物的评估：循环生物标志物，包括纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、组织型纤溶酶原激活物抗原、凝血酶可激活的纤溶抑制剂（TAFI）和纤维蛋白降解产物，常被用作纤溶平衡的间接指标。其中，PAI-1因其与衰老、代谢功能障碍和心血管风险的强烈关联而受到特别关注。
然而，生物标志物测量反映的是静态浓度而非功能性纤溶能力，并且受显著的个体内变异性影响。PAI-1水平表现出明显的昼夜波动，并受急性炎症、应激和代谢状态的影响。因此，孤立的生物标志物值不能可靠地预测个体患者的纤溶表现或临床结局。
整合方法与纤溶表型分型：纤溶表型分型的概念旨在整合来自全局性测定、粘弹性测试和生物标志物的数据，以表征个体的净纤溶特征。这种方法在创伤医学中已被证明具有参考价值，其中不同的纤溶表型与临床结局相关。
相比之下，支持老年抗凝人群进行纤溶表型分型的证据稀少。大多数现有数据是从非老年队列或急症护理环境中推断而来，并且纤溶表型在老年人中随时间推移的稳定性仍不确定。因此，纤溶表型分型目前应被视为一个研究框架，而非老年抗凝治疗中经过验证的临床工具。
老年实践中的实际限制与可行性
虽然先进的纤溶测定提供了有价值的机制见解，但一些实际限制制约了其在常规老年护理中的实施。在考虑纤溶评估在接受抗凝治疗的老年人中的潜在作用时，这些限制尤其相关。
缺乏标准化和参考范围：临床采用的一个主要障碍是实验室间缺乏检测标准化。试剂、方案和分析平台的差异导致纤溶测量在实验室间存在显著差异。此外，特定年龄的参考范围在很大程度上无法获得，使得在患有多重合并症的老年患者中解释结果变得困难。
动态变异性和临床不稳定性：纤溶能力是高度动态的，可能会因急性疾病、感染、住院、药物改变和生理应激而发生波动。老年人经常经历此类扰动，这引发了对纤溶表型时间稳定性的担忧。因此，单时间点的测量不太可能为长期抗凝决策提供可靠依据。
可及性、成本与专业知识：先进的纤溶检测需要专门的设备、训练有素的人员和快速的样本处理，其可用性仅限于三级中心和研研究实验室。相比之下，常规老年实践优先考虑可在不同护理环境中实施的可及、可重复且具有成本效益的工具。
与现有临床风险模型的整合：既定的血栓栓塞和出血风险分层工具纳入了容易获得的临床变量，并已在大人群中得到验证。目前，没有足够的证据证明纤溶评估能为此类老年抗凝患者提供超出这些工具的增量预后价值。在此类证据出现之前，纤溶检测不应取代或凌驾于既定的临床风险评估策略之上。
抗凝治疗老年人的临床相关性
年龄相关性纤溶抑制的临床相关性在接受长期抗凝治疗的老年人中最为明显。尽管接受了指南一致性的治疗，该人群的血栓和出血并发症发生率仍继续超过年轻队列。这些观察结果表明，抗凝的疗效和安全性受到除凝血级联抑制之外的因素调节，其中纤溶能力成为一个看似合理但尚未完全验证的影响因素。
充分抗凝下的残余血栓风险：抗凝剂有效减弱凝血酶生成或因子Xa活性，但并不直接增强血栓溶解。在低纤溶存在的情况下，富含纤维蛋白的血栓尽管接受了治疗性抗凝仍可能持续存在，可能促成残余血栓风险。这种现象已在心血管疾病和静脉血栓栓塞中得到描述，并且在PAI-1水平升高和纤维蛋白结构改变的老年人中可能尤为相关。
重要的是，将纤溶受损与老年人群抗凝失败联系起来直接临床结局数据有限。大多数证据是从非老年队列推断而来或源自机制研究。因此，低纤溶状态与接受抗凝治疗的老年患者血栓事件之间的任何关联应被视为假设生成而非确定性的。
出血风险与纤溶异质性：接受抗凝治疗的老年人的出血风险是多因素的，受衰弱、肾功能不全、多药治疗、跌倒和合并疾病影响。虽然过度纤溶可能在特定临床情境（特别是在急性疾病或创伤中）导致出血，但其在慢性抗凝期间自发性出血中的作用仍不确定。
值得注意的是，具有相似临床出血风险特征的个体之间，纤溶能力可能存在显著差异。这种异质性强调了纤溶表型分型的概念吸引力，但也凸显了将纤溶数据整合到目前仅基于临床变量的出血风险评估框架中的复杂性。
为何纤溶表型分型尚未准备好用于常规实践：尽管有令人信服的生物学原理，但有几个因素阻碍了纤溶表型分型在接受抗凝治疗的老年人中的常规临床实施。这些因素包括检测可用性和标准化有限、缺乏验证的阈值、纤溶表型的时间稳定性不确定，以及缺乏证明临床获益的前瞻性结局驱动研究。
目前，纤溶表型分型应被视为一种增强对止血衰老机制性理解的转化研究概念，而非常规临床决策的工具。明确界定这一边界对于保持科学严谨性和避免对新兴数据的过度解读至关重要。
未来方向与最低可行性试验设计
对年龄相关性纤溶抑制的认识日益提高，引发了关于其在完善老年人抗凝策略中潜在作用的重要问题。然而，从机制性见解到临床应用的转化需要谨慎、循序渐进的方法。目前，纤溶表型分型的主要价值在于假设生成和风险分层研究，而非治疗决策。
关键知识缺口：在考虑将纤溶表型分型用于老年人群临床之前，必须解决几个基本不确定性。这些包括老年人纤溶表型的时间稳定性（特别是在急性疾病或住院期间）；纤溶能力与衰弱、肾功能不全和多药治疗等既定临床风险因素之间的相互作用；以及纤溶评估相对于经过验证的风险评分之外的增量预后价值。
此外，纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）在衰老生物学中的多效性作用值得仔细考虑。虽然实验研究表明，抑制PAI-1可能减弱生物衰老的某些方面，但在老年人中靶向PAI-1的长期安全性和止血后果仍不确定。
最低可行性临床试验设计：一个务实的初步步骤是开展一项前瞻性观察性研究，纳入年龄≥75岁的抗凝治疗成人。这样的研究可以使用有限、标准化的检测组合来表征纤溶特征，并评估其与血栓和出血结局随时间的关联。这种设计将允许在不改变临床管理的情况下评估表型稳定性、可行性和信号检测。
如果观察性数据提示存在有意义的关联，则可以考虑进行一项试点随机试验。在此背景下，纤溶评估将用于对患者进行分层，而非指导抗凝药物的选择或剂量。此类试验的主要目标应侧重于可行性、安全性和探索性结局，而非确证疗效。重要的是，任何干预性研究的设计都必须旨在补充而非取代既定的指南导向抗凝策略。
结论
衰老与纤溶功能的进行性改变有关，这是由内皮功能障碍、慢性低度炎症、细胞衰老和纤维蛋白结构改变所驱动的。这些过程共同促成了低纤溶环境，可能调节接受抗凝治疗的老年人的血栓和出血风险。
尽管纤溶表型分型为解释临床结局的个体间差异提供了一个引人注目的概念框架，但现有证据不支持其在临床决策中的常规使用。与检测标准化、可行性、表型稳定性以及缺乏结局驱动试验相关的限制阻碍了其立即转化为实践。
目前，纤溶评估应被视为一种增强对止血衰老机制性理解的转化研究工具。需要精心设计的观察性研究和试点试验来确定整合纤溶信息最终是否能改善老年人群抗凝治疗的安全性和有效性。
