《GeroScience》：Sex and APOE genotype specific brain regional vulnerability to Alzheimer's Disease
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为解决阿尔茨海默病（AD）在女性和APOE ε4等位基因（APOE4）携带者中发病率不均等，但其对白质（WM）完整性影响的性别-APOE相互作用机制尚不明确的问题，研究人员整合扩散MRI与匹配的血液转录组数据，开展了性别与APOE基因型如何共同塑造AD中区域特异性WM脆弱性及其分子特征的研究。结果发现，性别与APOE基因型共同决定了大脑区域特异性白质易损模式，并揭示了与各组特异性脆弱性相关的基因子网络。这一发现为理解AD异质性提供了新的机制见解，并为药物开发、生物标志物发现和临床试验设计的精准方法提供了信息。
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一种复杂的神经退行性疾病，以其“重女轻男”的流行病学特征和明确的遗传风险因素而备受关注。数据显示，在美国65岁及以上的AD患者中，女性占比超过三分之二，其终生患病风险几乎是男性的两倍。与此同时，载脂蛋白E ε4等位基因（Apolipoprotein E ε4 allele, APOE4）是晚发性AD最强的遗传风险因素。尽管已知女性和APOE4携带者患病风险更高，但关于性别和APOE基因型如何相互作用，共同影响AD疾病进展过程中大脑白质（White Matter, WM）的完整性，我们仍知之甚少。白质退化发生在AD早期，甚至可能先于明显的皮层萎缩，是理解疾病病理生理学的关键。那么，性别和APOE基因型是否会共同塑造特定大脑白质区域的“脆弱性地图”？这种脆弱性的背后又隐藏着怎样的分子密码？这些问题的解答，对于实现针对不同人群的精准诊断和干预至关重要。
为了解开这些谜团，一项发表在《GeroScience》上的研究进行了开创性的探索。研究人员没有局限于单一的观察视角，而是创造性地将大脑成像与分子生物学手段相结合。他们利用了来自阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）的数据，根据生物性别和APOE状态将参与者分为四组：携带APOE4的女性（Female-APOE4）、不携带APOE4的女性（Female-nonAPOE4）、携带APOE4的男性（Male-APOE4）以及不携带APOE4的男性（Male-nonAPOE4）。研究的核心在于两个层面的整合：首先，使用扩散张量成像（Diffusion Tensor Imaging, DTI）和神经突方向离散度和密度成像（Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging, NODDI）技术，对白质微观结构进行精细量化，并计算了一个综合脆弱性评分（Composite Vulnerability Score, CVS）来评估每个大脑区域与AD临床严重程度的相关性；其次，对其中一部分参与者匹配的血液基因表达数据进行了基因共表达网络分析，旨在挖掘驱动各组特异性区域脆弱性的潜在分子网络和通路。
主要技术方法概述
本研究主要整合了多模态数据。研究对象来自ADNI队列，包括处于认知障碍（MCI）和AD临床阶段的参与者。关键技术包括：1) 神经影像分析：使用DTI和NODDI模型处理扩散加权成像数据，从176个白质区域提取多种扩散特征。利用Eve图谱进行脑区分割，并通过主成分分析降维。2) 脆弱性量化：通过线性回归模型评估每个脑区扩散特征与13项神经心理学临床特征的关系，并计算综合脆弱性评分来排名区域脆弱性。3) 分子机制探索：对部分参与者的匹配血液样本进行基因表达谱分析，使用多尺度嵌入基因共表达网络分析构建基因共表达网络，并通过关联模块特征基因与影像特征，以及进行基因本体生物过程富集分析，来识别与区域脆弱性相关的基因模块和生物学通路。
研究结果
共享的区域脆弱性
分析发现，尽管存在组间差异，但某些大脑白质区域在四个性别-APOE组中均表现出高度脆弱性。这些“共同弱点”包括左侧海马旁回、左侧颞上回和右侧矢状层。这些区域与AD病理早期累积的脑区高度吻合，表明白质连接性的破坏在AD进展中具有普遍的脆弱模式。
各组特异性的区域脆弱性
研究更重要的发现在于，不同性别-APOE组合拥有各自独特的“阿喀琉斯之踵”。例如，在携带APOE4的女性中，左侧皮质脊髓束和右侧扣带回（扣带皮层部分）是特有的脆弱区域；而不携带APOE4的女性，其脆弱区域则包括左侧小脑上脚、左侧胼胝体膝部等。在携带APOE4的男性中，左侧角回白质、左侧顶上小叶等区域独特脆弱；而不携带APOE4的男性，其左侧额中回、左侧扣带皮层等区域表现出特异性脆弱。这些发现清晰地表明，性别和APOE基因型共同作用，塑造了AD进展中异质性的白质损害模式。
与认知指标的关联
进一步分析显示，不同组别脆弱白质区域的扩散特征与特定的临床认知量表关联最强。例如，携带APOE4的女性组，其脆弱区域与评估整体认知功能的MMSE和MoCA量表关联最紧密；而携带APOE4的男性组，其脆弱区域则与评估认知和非认知症状的ADAS量表显示出最强的相关性。这提示不同人群的AD可能表现出不同的临床表型，需要区别对待。
与区域脆弱性相关的基因子网络
通过整合血液转录组数据，研究揭示了与各组特异性白质脆弱性相关的潜在分子特征。基因共表达网络分析识别出大量基因模块，其中与各组最脆弱区域关联最强的模块，其富集的生物学通路揭示了不同的免疫-代谢状态。
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共享的分子特征：在所有参与者中，与海马旁回脆弱性最相关的基因模块（如M118）富集了甘油三酯生物合成调节等通路，反映了与AD病理相关的周边脂质-免疫状态。
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组特异性的分子特征：
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Female-APOE4组：与皮质脊髓束脆弱性相关的顶级模块（如M144）富集了生物合成过程代谢、脂肪酸线粒体分解代谢等通路，提示女性APOE4携带者存在免疫代谢和线粒体-转录失调的特征。
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Female-nonAPOE4组：与小脑上脚脆弱性相关的模块（如M1069）富集了钙离子调节、轴突导向等通路，表明了免疫-代谢整合的特征。
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Male-APOE4组：与角回白质脆弱性相关的模块（如M1376）富集了细胞发育成熟、对刺激受体的反应等通路，指向系统性的免疫发育和转录重编程特征。
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Male-nonAPOE4组：与额中回脆弱性相关的模块（如M146）富集了分解代谢反应过程、心肌细胞等通路，其关键调控基因包括NEURL1B和HIST1H2BN，反映了系统代谢和细胞骨架重编程的特征。
研究结论与意义
本研究系统地论证了性别与APOE基因型在阿尔茨海默病进展过程中，共同且特异性地塑造了大脑白质的区域脆弱性模式。这不仅体现在神经影像学上可观测的、各组独特的白质损害“热点图”，更深入到外周血的分子层面，揭示了与之对应的、具有组别特异性的免疫代谢和转录重编程特征。
这项研究的意义深远。首先，它强调了在AD的早期诊断和生物标志物开发中，必须考虑性别和APOE基因型的交互影响，建立分层诊断标准。其次，研究揭示的组特异性分子通路（如女性APOE4携带者的线粒体功能障碍、男性APOE4携带者的发育重编程）为开发精准的、针对不同人群的预防和治疗策略提供了全新的靶点和思路。例如，针对女性的干预可能需侧重改善代谢和线粒体功能，而针对男性的策略或许应考虑调节免疫发育和转录稳定性。最后，这些发现强烈支持在未来AD的临床试验设计中，进行性别和APOE基因型的分层入组或分析，以减少生物学异质性，从而更准确地评估药物疗效，推动真正的精准神经医学发展。
尽管研究存在样本量、回顾性设计及人群代表性等方面的局限，但它成功构建了一个从宏观影像到微观分子的整合分析框架。通过将大脑白质的“脆弱性地图”与外周血液的“分子签名”相联系，该研究为理解AD复杂的异质性开辟了新途径，并为最终实现个体化的疾病干预奠定了重要的科学基础。
