《Inflammation》：β-Asarone Mediates the Alleviation of Neuroinflammation in Alzheimer’s Disease Via Modulation of the TREM2/PI3K/AKT Signaling Pathway
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本研究聚焦于阿尔茨海默病（AD）的核心病理特征——神经炎症。为解决小胶质细胞极化失衡问题，研究人员围绕天然化合物β-asarone展开研究，揭示了其通过上调TREM2表达、激活PI3K/AKT通路并抑制GSK3β，从而驱动小胶质细胞由促炎M1型向抗炎M2型极化，最终改善AD模型小鼠认知功能、减轻Aβ沉积与Tau过度磷酸化的新机制，为AD的免疫调节治疗提供了新证据。
在人类大脑的“常住居民”中，有一类名为小胶质细胞的重要成员，它们是中枢神经系统的主要免疫细胞，承担着清除“垃圾”（如异常蛋白沉积）和维持大脑稳态的重任。然而，在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）这一复杂而普遍的神经退行性疾病中，小胶质细胞的功能常常会“失调”。它们不再高效地履行保护职责，反而可能过度激活，持续释放促炎因子，推动有害的神经炎症进程，加剧神经元损伤，形成恶性循环。神经炎症，尤其是由小胶质细胞极化状态失衡所驱动的炎症反应，已被公认为AD的核心病理特征之一。因此，寻找能够“纠正”小胶质细胞功能、使其从促炎状态转向保护性抗炎状态的方法，成为AD治疗研究的热点方向。
近年来，一个名为TREM2（髓样细胞触发受体2）的蛋白脱颖而出。它如同小胶质细胞上的一个关键“开关”，调控着细胞的存活、吞噬和炎症反应。TREM2功能的缺失或异常与AD风险显著相关，这使其成为一个极具潜力的治疗靶点。另一方面，从传统草药或天然产物中寻找活性成分，是现代药物研发的重要途径。其中，β-细辛醚（β-asarone）作为一种天然化合物，因其潜在的神经保护作用而受到关注。那么，β-asarone能否作用于AD中的小胶质细胞？它是否通过影响TREM2来发挥抗炎和保护作用？这正是发表在《Inflammation》上的这项研究试图解答的核心科学问题。
为了深入探究β-asarone在AD中的治疗效果与作用机制，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，他们使用了经典的3×Tg-AD转基因小鼠作为体内疾病模型，这些小鼠能同时模拟AD的Aβ沉积和Tau蛋白病理。其次，通过水迷宫、新物体识别等行为学实验评估小鼠的学习记忆能力（认知功能）。再者，利用免疫组织化学和免疫荧光技术检测海马区神经元损伤、Aβ斑块沉积以及Tau蛋白的过度磷酸化（p-Tau）水平。此外，研究还通过蛋白质印迹（Western Blot）和实时定量聚合酶链反应（qRT-PCR）等技术，在蛋白和基因水平上分析了TREM2、PI3K/AKT/GSK3β信号通路关键分子以及小胶质细胞M1/M2型标志物的表达变化。最后，研究使用了BV-2小胶质细胞系进行体外实验，进一步验证了药物对细胞极化的直接影响。
β-asarone改善3×Tg-AD小鼠的认知功能和病理损伤
研究人员发现，给予β-asarone治疗后，AD模型小鼠在行为学测试中的表现显著改善，它们在水迷宫中找到隐藏平台的时间缩短，在新环境中对新物体的探索时间延长，这表明其学习和记忆能力得到恢复。进一步的组织学分析显示，治疗组小鼠海马区的神经元损伤减轻，同时，AD的标志性病理改变——淀粉样蛋白-β（Aβ）的沉积斑块和过度磷酸化的Tau蛋白（p-Tau）水平均明显下降。这些结果表明，β-asarone在整体动物水平上有效缓解了AD的认知衰退和核心病理。
β-asarone上调TREM2表达并激活下游PI3K/AKT通路
机制探索是本研究的关键。研究结果显示，β-asarone能够显著提高3×Tg-AD小鼠海马组织中TREM2的蛋白和mRNA表达水平。TREM2的下游涉及多条信号通路，其中PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）/AKT（蛋白激酶B）通路在细胞存活、代谢和炎症调控中扮演中心角色。研究发现，β-asarone治疗激活了PI3K/AKT通路，表现为磷酸化的AKT（p-AKT）水平升高。而AKT的一个重要下游靶点是糖原合成酶激酶3β（GSK3β），GSK3β的活性（通常以抑制性磷酸化形式p-GSK3βSer9表示）在AD中与Tau过度磷酸化密切相关。实验证实，β-asarone处理增加了p-GSK3βSer9的水平，即抑制了GSK3β的活性。
β-asarone通过TREM2/PI3K/AKT轴调控小胶质细胞极化
上述通路的变化最终指向了小胶质细胞功能的调控。小胶质细胞在不同刺激下可极化为促炎的M1型（分泌如TNF-α, IL-1β等因子）或抗炎的M2型（分泌如Arg1, IL-10等因子）。研究通过检测M1和M2型标志物的表达发现，β-asarone治疗能显著降低促炎因子TNF-α和IL-1β的水平，同时提升抗炎因子Arg1和IL-10的表达。更重要的是，当在体外使用TREM2的小干扰RNA（siRNA）敲低TREM2表达后，β-asarone对PI3K/AKT通路的激活作用以及对M1向M2极化的促进作用均被削弱或阻断。这直接证明了TREM2是β-asarone发挥作用的上游关键分子。
综上所述，本研究系统地阐明了一条由β-asarone介导的、缓解AD神经炎症的新信号轴：β-asarone → TREM2 ↑ → PI3K/AKT通路激活 → GSK3β活性抑制。这一系列分子事件共同驱动大脑内的小胶质细胞从有害的M1促炎表型向有益的M2抗炎表型转化。这种免疫微环境的改善，不仅直接减轻了神经炎症，还间接减少了Aβ的病理沉积和Tau蛋白的异常磷酸化，最终保护了神经元，挽救了AD模型动物的认知功能。这项研究的结论部分强调，这是首次揭示β-asarone通过TREM2/PI3K/AKT/GSK3β信号轴调控小胶质细胞极化来改善AD病理，为将β-asarone开发成为一种AD的免疫调节治疗剂提供了坚实的实验依据。该发现不仅加深了对AD神经炎症机制的理解，也为靶向天然产物和固有免疫系统治疗神经退行性疾病开辟了新的思路。
