《Inflammation》：PKM2 Promotes Glycolysis in Alveolar Macrophages and Induces Inflammation in Bronchopulmonary Dysplasia
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早产儿常见的支气管肺发育不良（BPD）与肺部过度炎症密切相关。本研究聚焦于肺泡巨噬细胞（AMs）中的关键代谢酶PKM2，探讨其在介导糖酵解、影响M1型巨噬细胞极化及促炎反应中的作用。研究人员利用高氧诱导的BPD小鼠和MH-S细胞模型，并结合糖酵解抑制剂2-DG及PKM2抑制剂紫草素（shikonin）进行干预。结果发现，抑制PKM2活性可降低M1型AMs的活化水平，减轻促炎反应和肺损伤，为BPD的临床治疗提供了新思路。
每一个早产的小生命都需要在保温箱里与时间赛跑，而支气管肺发育不良（Bronchopulmonary Dysplasia, BPD）是这场赛跑中一个令人揪心的障碍。这是一种在早产儿中常见的慢性肺部疾病，其核心特征之一是肺部不受控制的过度炎症反应，像一场“火灾”持续损伤着正在发育的肺泡和肺血管。在这场“火灾”中，肺泡巨噬细胞（Alveolar Macrophages, AMs）扮演着关键角色，它们本是肺部的“清道夫”和“守卫”，但在BPD的病理环境下，却可能被过度激活，释放出大量如IL-1β、TNF-α这样的促炎因子（细胞因子），变成推动组织炎症的“帮凶”。
近年来，科学家们发现，免疫细胞的“行为”与其内部的“能量工厂”——代谢状态——息息相关。其中，糖酵解（一种快速产生能量的代谢途径）的增强，被发现与巨噬细胞向促炎的M1表型极化密切相关。而调控糖酵解的一个关键“开关”，是一种名为丙酮酸激酶M2型（Pyruvate Kinase M2, PKM2）的酶。PKM2在多种疾病模型中都被证明可以调节巨噬细胞的功能和炎症反应。然而，在由高氧（临床治疗早产儿呼吸窘迫常用但可能带来副作用的手段）诱导的BPD这一特定场景中，PKM2在肺泡巨噬细胞里具体扮演什么角色？它如何通过影响糖酵解来操控炎症进程？这些问题尚不清楚，而这正是本研究的起点。为了解决这些疑问，并为寻找BPD新的治疗靶点提供线索，研究人员开展了一系列实验。
为了阐明PKM2在BPD中的作用，研究者主要运用了以下几种关键技术方法：首先，他们建立了高氧诱导的BPD活体小鼠模型和高氧处理的MH-S（小鼠肺泡巨噬细胞系）细胞模型，以模拟疾病环境。其次，他们使用了糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖（2-Deoxy-D-glucose, 2-DG）和PKM2的特异性抑制剂紫草素（shikonin），分别在细胞和小鼠模型中进行药理学干预，以探究抑制糖酵解或PKM2活性的效果。研究主要通过检测肺组织病理、炎症因子水平、巨噬细胞M1表型标志物（如iNOS）表达以及糖酵解相关指标（如乳酸产生、己糖激酶2（HK2）表达）来评估表型和机制。
高氧诱导BPD小鼠发生肺损伤并伴随肺泡巨噬细胞M1极化及糖酵解增强
研究结果显示，与正常空气环境下饲养的小鼠相比，暴露于高氧环境下的BPD模型小鼠出现了典型的肺损伤病理改变，同时，其肺组织中的肺泡巨噬细胞更倾向于向促炎的M1表型极化，表现为M1标志物iNOS（诱导型一氧化氮合酶）的表达上调，并且促炎因子IL-1β和TNF-α的水平显著升高。在机制层面，高氧暴露也激活了肺泡巨噬细胞内的糖酵解通路，关键糖酵解酶HK2的表达增加，乳酸生成增多。
PKM2调控肺泡巨噬细胞糖酵解水平影响BPD炎症反应
进一步研究发现，在高氧诱导的BPD模型和MH-S细胞中，PKM2的表达水平也同步上调。当使用shikonin抑制PKM2的活性后，肺泡巨噬细胞的糖酵解水平随之降低（表现为乳酸生成减少），同时，M1型极化（iNOS表达）和促炎因子（IL-1β, TNF-α）的释放也受到显著抑制。在动物实验中，给予shikonin治疗的BPD小鼠，其肺组织炎症损伤得到明显减轻。这些结果清晰地表明，PKM2是连接高氧应激、肺泡巨噬细胞糖酵解激活与后续M1极化及促炎反应的关键分子。
抑制糖酵解可减轻肺泡巨噬细胞介导的炎症反应
作为对照和补充，研究还使用了广谱糖酵解抑制剂2-DG。在MH-S细胞中，2-DG处理同样能够有效抑制高氧引起的糖酵解增强、M1极化以及促炎因子的产生。这从另一个角度证实了糖酵解通路在驱动肺泡巨噬细胞炎症反应中的必要性，并且提示PKM2的作用至少部分是通过调控糖酵解流来实现的。
综合以上结果，本研究得出结论：在高氧诱导的支气管肺发育不良（BPD）模型中，肺泡巨噬细胞内PKM2的表达和活性上调，进而增强了细胞的糖酵解代谢。这种代谢重编程驱动了肺泡巨噬细胞向促炎的M1表型极化，并释放大量炎症因子，最终加剧了肺组织的炎症损伤。特异性抑制PKM2（使用shikonin）或抑制整体糖酵解（使用2-DG），均能有效阻断这一过程，减轻肺部炎症和损伤。
这项研究的讨论部分强调了其重要意义。首先，它首次在BPD背景下，明确了PKM2-糖酵解轴在肺泡巨噬细胞炎症激活中的核心调控作用，深化了对BPD发病代谢机制的理解。其次，研究将PKM2定位为一个潜在的、可干预的治疗靶点。临床上常用的高氧疗法是BPD发生的重要风险因素，而本研究提示，针对PKM2进行干预（例如使用shikonin或其衍生物），可能成为一种辅助策略，在不得不使用高氧治疗时，减轻其带来的炎症副作用，保护早产儿的肺部发育。这为开发BPD的新型代谢免疫治疗策略提供了重要的理论依据和实验基础。该研究成果已发表于学术期刊《Inflammation》。
