《Inflammation》：Obesity-induced Nerve Degeneration and Inflammation: Therapeutic Effects of β-Hydroxybutyrate and Melatonin on Pyroptosis, ER Stress, and Hippocampal Dysfunction in High-Fat Diet-Fed Rats
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肥胖是神经退行性疾病的重要风险因素，其诱导的神经损伤涉及炎症、细胞焦亡和内质网应激等多种病理机制。本研究针对肥胖相关的神经退行性病变，探讨了β-羟基丁酸和褪黑素单用及联用的神经保护作用。研究人员发现，两者联合使用不仅能显著改善肥胖大鼠的代谢指标，减轻体重增长，还能有效抑制海马组织中促炎因子表达、下调细胞焦亡与内质网应激相关基因，并显著提升抗炎因子IL-10水平，从而在多层面发挥协同保护作用。这项研究为开发针对肥胖相关脑损伤的多靶点联合治疗策略提供了新的实验依据。
想象一下，一个因长期高热量饮食而变得“富态”的身体，其内部正经历一场悄无声息的“大脑风暴”。肥胖，这个全球性的健康挑战，早已不仅是心血管疾病和糖尿病的“盟友”，越来越多的证据表明，它也是加速大脑衰老、损害认知功能、诱发阿尔茨海默病等神经退行性病变的幕后推手。那么，肥胖究竟是如何“攻击”我们精密而脆弱的大脑的呢？背后的机制错综复杂，涉及慢性炎症、氧化应激、胰岛素抵抗等多种路径。近年来，两种特殊的细胞死亡方式——细胞焦亡和内质网应激——被认为是连接肥胖与大脑损伤的关键桥梁。细胞焦亡是一种伴有强烈炎症反应的程序性细胞死亡，而内质网应激则是细胞内蛋白质折叠失衡引发的“警报”信号。在肥胖状态下，这两个过程相互促进，形成恶性循环，最终导致神经元大量死亡和大脑功能受损。面对这一难题，科学家们正在积极寻找能够同时“掐断”这两条通路的“多面手”疗法。其中，两种天然存在的物质——β-羟基丁酸和褪黑素——因其潜在的神经保护作用而备受关注。β-羟基丁酸是人体在禁食或生酮饮食下产生的一种酮体，能够为大脑提供替代能量，并具有抗炎特性；而褪黑素不仅是调节睡眠的激素，更是一种强大的抗氧化和抗炎剂。单独使用它们已显示出保护大脑的潜力，但如果将它们联合起来，是否能产生“1+1>2”的协同效应，更有效地对抗肥胖对大脑的伤害呢？这正是发表在《Inflammation》上的这项研究所要解答的核心问题。
为了探究β-羟基丁酸与褪黑素对肥胖所致神经损伤的保护作用及机制，研究人员开展了一项严谨的动物实验。他们使用了30只雄性斯普拉格-道利大鼠，将其随机分为五组，进行为期7周的干预。具体分组包括：正常饮食对照组、高脂饮食诱导的肥胖模型组、高脂饮食加β-羟基丁酸干预组、高脂饮食加褪黑素干预组以及高脂饮食加两者联合干预组。β-羟基丁酸以4.2%的浓度溶于饮水给予，褪黑素则按10 mg/kg/天的剂量同样通过饮水补充。研究结束后，通过多项技术方法评估了干预效果。研究人员测量了血清生化指标以评估代谢改善情况；利用实时荧光定量聚合酶链反应分析了海马组织中与细胞焦亡和内质网应激相关的一系列基因的mRNA表达水平；最后，通过海马组织的苏木精-伊红染色切片，在显微镜下直接观察了神经元的结构与形态变化，为分子层面的发现提供了直观的形态学证据。
研究结果
改善β-羟基丁酸和褪黑素对大鼠体重的影响
对实验期间大鼠体重的每周监测显示，高脂饮食组大鼠从第二周起体重即显著高于对照组。而无论是单独补充β-羟基丁酸还是褪黑素，都能延缓高脂饮食引起的体重增加，从第四周开始，其体重显著低于模型组。最为突出的是，β-羟基丁酸与褪黑素的联合治疗组，在干预的第二周就显示出显著的体重降低效果，并且在实验结束时，其平均体重显著低于两个单独治疗组，表明联合治疗在控制体重方面具有协同优势。
β-羟基丁酸和褪黑素对空腹血糖和血脂谱的影响
高脂饮食导致了大鼠空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白水平的显著升高，同时降低了高密度脂蛋白水平。单独使用β-羟基丁酸或褪黑素均能有效改善这些异常的代谢指标。而联合治疗则表现出最强的改善效果，能够将甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白水平降至接近正常范围，同时更好地维持了高密度脂蛋白水平，显示出在系统代谢健康方面的协同益处。
褪黑素和β-羟基丁酸抑制细胞焦亡相关基因的表达
基因表达分析发现，高脂饮食肥胖大鼠海马组织中，与细胞焦亡相关的基因，包括CASP1（Caspase-1）、CASP3、CASP11、GSDMD（Gasdermin D）、NLRP3、NF-κB和IL-1β的表达均显著上调。单独使用β-羟基丁酸或褪黑素均能显著下调这些基因的表达。而联合治疗的效果最为显著，几乎将这些基因的表达恢复至正常水平。与此相反，具有抗炎作用的细胞因子IL-10的表达在联合治疗组中被显著提升，达到了模型组的约九倍，表明联合治疗能协同增强抗炎反应。
褪黑素和β-羟基丁酸降低内质网应激相关基因的表达
研究同时发现，肥胖大鼠海马内内质网应激标志物BIP（结合免疫球蛋白蛋白）、CHOP和TXNIP（硫氧还蛋白互作蛋白）的基因表达显著升高，而sXBP1（剪接型X盒结合蛋白1）的表达则下调。单独或联合使用β-羟基丁酸与褪黑素均能显著逆转这些变化，降低BIP、CHOP和TXNIP的表达，并恢复甚至进一步提升sXBP1的表达，表明治疗能够有效缓解内质网应激并激活适应性的未折叠蛋白反应。
海马结构的组织病理学发现
组织学检查为上述分子发现提供了直观的证据。高脂饮食组大鼠的海马CA1区和齿状回区出现了严重的神经元变性，表现为大量的固缩核、神经元气球样变、细胞质空泡化和层次结构紊乱。相比之下，接受β-羟基丁酸或褪黑素治疗，特别是联合治疗的大鼠，其海马神经元密度得到改善，层次结构保存得更好，神经元损伤迹象明显减少，显示出确切的神经保护作用。
结论与讨论
本研究证实，β-羟基丁酸与褪黑素，尤其是两者联合使用，能够通过多靶点机制有效对抗高脂饮食诱导的肥胖对大脑的损害。其保护作用主要体现在以下几个方面：首先，在系统代谢层面，联合治疗能有效降低体重、改善血糖和血脂异常，从根源上减轻代谢压力。其次，在分子机制层面，治疗显著抑制了海马组织中NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡通路（表现为CASP1、GSDMD、IL-1β等基因下调）和内质网应激通路（表现为BIP、CHOP、TXNIP等基因下调），同时增强了适应性反应（sXBP1上调）和抗炎保护（IL-10大幅上调）。最后，在形态学层面，治疗切实地保护了海马神经元的正常结构和密度。
讨论部分深入剖析了这些发现的潜在机制与意义。β-羟基丁酸可能通过促进脂肪棕色化、增加能量消耗、直接抑制TXNIP-NLRP3-CASP1信号轴来发挥作用。褪黑素则凭借其强大的抗氧化能力，可能通过稳定线粒体功能、调节PERK/IRE1α/CHOP等内质网应激传感器来缓解压力。两者联用产生了协同效应，这可能是由于它们作用于互补的路径：β-羟基丁酸侧重调节外周代谢和炎症小体激活，而褪黑素侧重对抗氧化损伤和稳定细胞内环境。它们可能共同汇聚于AMPK（AMP激活的蛋白激酶）、SIRT1（Sirtuin 1）等关键的能量和应激感知通路，从而产生更全面的保护效果。
这项研究的重要意义在于，它将两种具有良好安全性的天然物质结合起来，为防治肥胖相关的神经退行性病变提供了一种新颖、多靶点的联合治疗策略思路。其发现不仅强化了关于细胞焦亡与内质网应激在肥胖性脑损伤中核心作用的认知，也为未来开发包含β-羟基丁酸与褪黑素，甚至与其他代谢类药物（如GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂））联用的综合治疗方案奠定了坚实的临床前基础。尽管未来仍需更多研究来探索其长期效果、最佳剂量以及确切的临床转化路径，但本研究无疑为应对肥胖这一全球健康难题所带来的神经并发症点亮了一盏希望之灯。
