《Journal of Endocrinological Investigation》：Comparative effectiveness of tirzepatide and semaglutide for obesity management in US clinical practice: a 6-month retrospective cohort study
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本研究旨在比较真实世界中替西帕肽与司美格鲁肽治疗无糖尿病的肥胖/超重成人的减重效果与心血管代谢参数改善情况。研究发现，治疗6个月后，替西帕肽相比司美格鲁肽实现了更显著的减重幅度（?11.15% vs. ?8.83%）、更高的减重达标率以及更优的血压和糖化血红蛋白（HbA1c）改善，支持了临床试验结果在常规诊疗中的有效性，为临床用药决策提供了重要参考。
论文解读
在全球范围内，肥胖已成为一个严峻的公共卫生挑战，影响了超过40%的美国成年人，并与多种疾病、残疾、死亡率上升及生活质量下降相关。肥胖管理药物（OMMs）在生活方式干预和减重代谢手术之外，正扮演着越来越重要的角色。其中，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）和同时作用于葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）与GLP-1的双重受体激动剂替西帕肽（tirzepatide）在减轻体重方面显示出显著疗效。备受瞩目的SURMOUNT-5临床试验已证实，在无糖尿病的肥胖成人中，替西帕肽在72周时的减重效果优于司美格鲁肽。然而，在这两种药物均获批用于肥胖管理之后，尚无研究在真实临床实践中、专门针对无糖尿病的肥胖患者人群，比较两者的实际有效性与代谢获益。这一知识空白使得临床医生在处方选择时缺乏基于常规诊疗环境的循证参考。本研究旨在填补这一空白，通过美国大规模电子健康记录数据，评估在真实世界中，替西帕肽与司美格鲁肽用于肥胖管理的比较效果。
本研究的核心分析方法是基于回顾性队列设计。研究数据源自覆盖美国全部50个州的Truveta电子健康记录去标识化数据库。研究人群为在2023年12月至2024年6月期间开始使用替西帕肽或司美格鲁肽、无糖尿病史且基线体重指数（BMI）≥27 kg/m2（伴随至少一种肥胖相关并发症）或BMI≥30 kg/m2的成年人。主要分析聚焦于治疗依从性≥80%的“在治”（on-treatment）队列。研究人员采用了倾向性评分加权回归这一稳健的因果推断方法来平衡两组间的基线差异，并辅以修正意向治疗（mITT）队列、频率模型平均法（FMA）等多种敏感性分析来验证结果的稳健性。主要结局是治疗6个月后相对于基线的体重百分比变化。
研究结果
基线特征：
最终纳入分析的“在治”队列共2396名患者，其中替西帕肽组1003人，司美格鲁肽组1393人。两组基线特征如年龄（平均约48-49岁）、体重（平均约104 kg）、BMI（平均约38.3-38.4 kg/m2）总体相似。在剂量方面，启动治疗时，91.0%的替西帕肽患者从最低剂量（2.5 mg）开始，而司美格鲁肽患者中则有79.9%从最低剂量（0.25 mg）开始。然而，到第6个月时，更多司美格鲁肽患者使用了较高的批准维持剂量（≥1.7 mg；67.7%），而替西帕肽患者中使用较高维持剂量（≥10 mg）的比例为42.4%。
减重结局：
在主要分析中，治疗6个月后，替西帕肽组的校正平均体重百分比降幅为?11.15%（95%置信区间：?11.82 至 ?10.48），显著高于司美格鲁肽组的?8.83%（95%置信区间：?9.33 至 ?8.33），两组间校正后平均差异为?2.32个百分点（95%置信区间：?3.17 至 ?1.48）。
在减重达标率方面，替西帕肽组也表现更优：达到≥5%、≥10%、≥15%和≥20%减重目标的患者比例均显著更高（例如，≥15%减重达标率：31.2% vs. 14.0%；校正后比值比aOR为2.88）。
在绝对体重变化和BMI（身体质量指数）降低方面，替西帕肽组也显示出更大的降幅（校正后平均绝对体重差：?2.91 kg；校正后平均BMI差：?1.25 kg/m2）。此外，更多替西帕肽治疗的患者实现了至少降低一个BMI等级（68.8% vs. 54.8%）。
心血管代谢风险参数：
在评估心血管代谢参数的子集中，相比司美格鲁肽，替西帕肽与舒张压（DBP）、收缩压（SBP）和糖化血红蛋白（HbA1c）更大幅度的改善相关。两组的血脂参数变化则未见显著差异。
敏感性分析：
所有预设的敏感性分析结果均与主要分析一致，证实了研究发现的稳健性。即使在更宽松的mITT（修正意向治疗）队列中，替西帕肽的减重优势依然显著。此外，E值分析表明，需要存在一个与治疗选择和体重变化关联度极强的未测量混杂因素（风险比RR>16）才能完全解释替西帕肽相对于司美格鲁肽的减重优势。
结论与讨论
这项发表在《Journal of Endocrinological Investigation》上的大规模真实世界研究得出结论：在美国无糖尿病的肥胖成人中，启动替西帕肽治疗与启动司美格鲁肽治疗相比，在常规临床实践的6个月随访期内，与更大幅度的体重减轻、更高的减重目标达成率以及血压和HbA1c的更大改善相关。尽管接受司美格鲁肽治疗的患者达到较高维持剂量的比例更高，但替西帕肽仍显示出更优的减重效果。
这些发现有力地补充并扩展了随机对照试验的证据。研究观察到6个月约11%的体重减轻幅度与SURMOUNT-5试验中24周的早期结果相一致，表明替西帕肽的对比优势在真实世界临床实践中同样得以早期显现且具有临床意义。从临床角度看，绝对体重下降幅度（约3 kg差异）可能看似适中，但反映在分类结果上，实现≥15%减重的患者比例在替西帕肽组几乎是司美格鲁肽组的两倍，这具有重要的临床意义。
本研究的主要优势在于其数据规模大、地理覆盖广，并运用了稳健的因果推断方法和多种敏感性分析，增强了结果的内在效度。分析同时纳入连续性和分类性结局，提供了全面的疗效评估视角。研究结果证实了试验证据的外部有效性，并凸显了替西帕肽在美国临床实践中的有效性。这些数据可为临床决策、医保决策以及旨在优化长期结局的未来研究提供信息。
当然，研究也存在局限性，如观察性研究固有的残余混杂因素无法完全排除、随访期仅6个月可能未完全捕捉治疗的长期效应、基于处方记录的剂量信息可能无法反映实际用药情况，以及关键变量缺失可能带来的选择偏倚等。此外，与SURMOUNT-5试验不同，本研究未测量腰围变化，因此无法评估两种药物对反映腹内脂肪堆积的心脏代谢风险指标的影响。
总而言之，这项研究为临床医生在肥胖管理中比较替西帕肽与司美格鲁肽提供了来自真实世界的关键证据，表明在常规诊疗条件下，替西帕肽在减重和改善部分代谢指标方面可能更具优势。随着肥胖管理药物应用的日益广泛，此类真实世界数据对于指导精准医疗、优化患者长期预后至关重要。
