新型噻二唑衍生物的探索：设计、合成、生物评价（体外和计算机模拟）以及密度泛函理论（DFT）研究

《Journal of Fluorescence》：Exploration of a Novel Thiadiazole Derivative: Design, Synthesis, Biological Evaluation (In Vitro and in Silico), and DFT Studies

抗肿瘤噻二唑类化合物5的合成、结构表征及生物学活性研究。通过核磁共振、质谱等光谱分析确证其结构，密度泛函理论计算分子几何及振动频率，自然键轨道分析证实稳定性，静电势和弱相互作用分析揭示分子特性。体外细胞毒性实验显示化合物5对A549肺癌细胞IC50为25.12 μM，具有中度抗肿瘤活性。分子对接和动力学模拟表明其与TNF结合位点亲和力显著，结合自由能持续负值，PCA和RDF分析显示稳定构象，优于参考药物。

　　

摘要

在本研究中，我们描述了一种新设计的基于噻二唑的杂合分子的逐步合成过程及其详细的结构解析，该分子被称为化合物5。通过一系列光谱分析方法（包括¹H和¹³C-NMR、红外光谱以及高分辨质谱HRMS）确认了其化学结构，从而确保了结构验证的可靠性。利用密度泛函理论优化了分子的几何结构，并计算了相应的振动频率。自然键轨道分析进一步证实了该衍生物的稳定性。通过分子静电势分析确定了分子的亲电和亲核区域，并对NCI（核-电荷相互作用）和RDG（核-疏水相互作用）等弱相互作用进行了可视化研究。随后，我们通过体外细胞毒性实验评估了化合物5对三种不同人类癌细胞系（MCF-7（乳腺癌）、A549（肺癌）和PC3（前列腺癌）的生物活性。以多柔比星作为参考标准，MTT实验显示化合物5具有显著的细胞毒性，其对A549肺癌细胞的IC₅₀值为25.12 μM，这表明其抗肿瘤效果与对照药物相当。为了补充实验结果，我们还进行了全面的计算机模拟研究。分子对接分析表明，噻二唑5对肿瘤坏死因子（TNF）的结合位点具有显著的亲和力，结合能为-8.69 kcal/mol。分子动力学（MD）模拟进一步证实了这种相互作用的稳定性，证明了5-TNF复合物的长期稳定性。结合自由能计算（MM-GBSA）也支持了这些结果，因为在整个模拟过程中ΔG_bind值始终保持负值。此外，主成分分析（PCA）和径向分布函数（RDF）评估表明化合物5的构象稳定性与参考分子相当甚至更优。综上所述，这些实验和理论结果表明，化合物5是一个有前景的抗癌药物开发候选分子，它不仅具有结构稳定性，还具有重要的生物学活性。

在本研究中，我们描述了一种新设计的基于噻二唑的杂合分子的逐步合成过程及其详细的结构解析，该分子被称为化合物5。通过一系列光谱分析方法（包括¹H和¹³C-NMR、红外光谱以及高分辨质谱HRMS）确认了其化学结构，从而确保了结构验证的可靠性。利用密度泛函理论优化了分子的几何结构，并计算了相应的振动频率。自然键轨道分析进一步证实了该衍生物的稳定性。通过分子静电势分析确定了分子的亲电和亲核区域，并对NCI（核-电荷相互作用）和RDG（核-疏水相互作用）等弱相互作用进行了可视化研究。随后，我们通过体外细胞毒性实验评估了化合物5对三种不同人类癌细胞系（MCF-7（乳腺癌）、A549（肺癌）和PC3（前列腺癌）的生物活性。以多柔比星作为参考标准，MTT实验显示化合物5具有显著的细胞毒性，其对A549肺癌细胞的IC₅₀值为25.12 μM，这表明其抗肿瘤效果与对照药物相当。为了补充实验结果，我们还进行了全面的计算机模拟研究。分子对接分析表明，噻二唑5对肿瘤坏死因子（TNF）的结合位点具有显著的亲和力，结合能为-8.69 kcal/mol。分子动力学（MD）模拟进一步证实了这种相互作用的稳定性，证明了5-TNF复合物的长期稳定性。结合自由能计算（MM-GBSA）也支持了这些结果，因为在整个模拟过程中ΔG_bind值始终保持负值。此外，主成分分析（PCA）和径向分布函数（RDF）评估表明化合物5的构象稳定性与参考分子相当甚至更优。最后，自由能景观映射揭示了化合物5在能量上具有优势且构象明确的稳定状态。综上所述，这些实验和理论结果表明，化合物5是一个有前景的抗癌药物开发候选分子，它不仅具有结构稳定性，还具有重要的生物学活性。