《Journal of Molecular Neuroscience》：Klotho Function in Neurogenesis and Oligodendrogenesis: A Mini-Review Update
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这篇综述系统梳理了抗衰老蛋白Klotho如何在中枢神经系统中，通过调控神经发生（Neurogenesis）和少突胶质细胞生成（Oligodendrogenesis），影响髓鞘形成（Myelination）、神经可塑性（Neuroplasticity）和海马依赖性认知（hippocampus-dependent cognition）。文章重点阐述了Klotho通过多种分子通路，促进神经祖细胞（NPCs）增殖与分化，并刺激少突胶质细胞（Oligodendrocytes）成熟，从而在神经发育与衰老相关疾病中展现出潜在的治疗前景。
Klotho蛋白在神经发生中的功能
神经发生是从神经祖细胞（NPCs）生成新神经元的过程，贯穿发育期直至成年。Klotho蛋白对此过程具有关键的调节作用。研究表明，Klotho可以调节成年神经发生，刺激NPCs的增殖，并促进其向神经元的分化，同时促进神经元成熟和树突分支的形成。
在胚胎神经发生方面，最新研究显示，α-Klotho在小鼠胚胎第13.5天就在NPCs中表达。敲低Klotho会降低NPCs的增殖率、减小神经球直径，并抑制Akt和ERK磷酸化信号通路，同时损害NPCs向神经元或寡突胶质细胞的分化能力，但不影响向星形胶质细胞的分化。相反，过表达Klotho则能增强NPCs的增殖，并促进神经元和寡突胶质细胞的分化，产生更多具有复杂树突分支的神经元。这表明Klotho在胚胎期就扮演着促进细胞存活、NPCs增殖以及神经元和寡突胶质细胞分化的角色。
成年海马神经发生（AHN）是维持大脑可塑性和认知功能的关键过程，主要发生在海马齿状回（DG）的颗粒下区（SGZ）。Klotho蛋白在这一过程中同样至关重要。研究发现，Klotho的过表达可以增强海马依赖性认知，其机制可能包括调节NPCs的不对称分裂，从而影响其向神经母细胞的分化命运。局部敲低海马中的Klotho会损害AHN过程，导致海马依赖性认知下降；而补充重组Klotho蛋白则可提高培养NPCs的增殖率并促进其向神经元分化。Klotho基因缺失的小鼠则表现出NPCs和未成熟神经元数量减少、神经元成熟延迟以及树突分支受损，这提示Klotho缺失会导致神经发生生态位（Niche）的过早耗竭。此外，Klotho过表达还与未成熟神经元谷氨酸受体亚基GluN2B的表达增加有关，这可能通过增强长时程增强（LTP）来改善认知能力。
生活方式干预，如间歇性禁食和热量限制结合黄芪治疗，也被发现能上调海马Klotho基因的表达，同时伴随神经发生标记物（如DCX、NeuN）和脑源性神经营养因子（BDNF）水平的增加，以及认知能力的改善。相反，在模拟肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆的C9orf72敲除小鼠模型中，Klotho水平的降低与海马神经可塑性的减弱和神经祖细胞的减少相关联。
Klotho蛋白在少突胶质细胞生成中的功能
少突胶质细胞前体细胞（OPCs）在终身都能分化成有髓鞘的少突胶质细胞。髓鞘形成对于轴突信号的快速传导和神经元的代谢支持至关重要，而少突胶质细胞生成和髓鞘形成会随着年龄增长而下降。Klotho蛋白在少突胶质细胞的分化、成熟以及轴突髓鞘的形成过程中扮演着重要角色。
研究显示，Klotho蛋白表达的年龄相关性下降与大脑白质体积减少和扩散性增加相关，提示Klotho可能在维持白质功能中起作用。在神经毒性模型中，母体暴露于铜宗会导致成熟少突胶质细胞显著减少和髓鞘形成受损，而上调Klotho转录本可以逆转白质组织中少突胶质细胞的下降。
在功能层面，用重组Klotho处理可以增加成熟原代少突胶质细胞的百分比，并增强髓鞘蛋白的表达。相反，Klotho缺陷小鼠则表现出胼胝体和视神经中髓鞘化轴突显著减少、髓鞘蛋白和相关基因表达降低。超微结构分析还发现，这些小鼠的髓鞘排列紊乱，存在髓鞘形成不足（Hypomyelination）的情况。在体外，Klotho处理人少突胶质细胞杂交系MO3.13，能广泛改变基因表达谱（70%的基因下调），并刺激ERK和Akt信号通路，从而减少细胞增殖期，促进其分化。
这些数据共同表明，Klotho能够广泛调节少突胶质细胞谱系的细胞命运决定，促进其分化。作为维持少突胶质细胞数量和轴突髓鞘完整性的一个体液因子，Klotho的功能对于预防多发性硬化症和精神分裂症等与髓鞘损伤相关的疾病具有潜在意义。
结论
Klotho蛋白在神经发生和少突胶质细胞生成这两个对中枢神经系统健康至关重要的过程中，扮演着核心的调节者角色。它从胚胎期到成年期，持续影响着神经祖细胞（NPCs）的增殖与分化抉择，维持着神经发生生态位的稳态，并促进少突胶质细胞的成熟与髓鞘的正常发育与完整。Klotho表达的下降与神经发生生态位的过早耗竭和认知功能损害相关，而提升其表达或补充重组蛋白则能增强神经发生标记物、改善神经可塑性并提升认知表现。因此，深入理解Klotho的作用机制，不仅有助于阐明神经发育和衰老的生物学基础，也为其作为治疗神经发育性和神经退行性疾病的潜在靶点提供了强有力的理论依据。
