《Journal of Molecular Neuroscience》：Cutaneous α-Synuclein Pathology as a Differential Marker: A Histological and Statistical Comparison across Neurodegenerative Disease Groups
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本研究旨在解决神经退行性疾病早期、准确诊断标志物匮乏的难题。研究人员开展了皮肤活检检测磷酸化α-突触核蛋白(p-α-syn)和评估表皮内神经纤维密度(IENFD)的研究。结果显示，p-α-syn在患者组中显著更常见，其阳性与较短病程相关，提示其作为早期生物标志物的潜力。结合嗅觉测试，这些皮肤标志物提高了对不同疾病（如α-突触核蛋白病、tau蛋白病、多系统萎缩）的诊断区分度，支持皮肤活检成为一种有前景的临床诊断工具。
随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的诊断和治疗成为重大公共卫生挑战。这些疾病往往在出现典型临床症状时，大脑的病理改变已相当严重，错过了最佳干预时机。因此，寻找能够在疾病早期、甚至症状出现前就给出预警的“生物标志物”，是神经科学领域迫在眉睫的需求。传统的脑脊液检测和影像学检查虽有一定价值，但或有创、或昂贵、或灵敏度不足。有没有一种更简单、无创、可重复的方法，能像“窗口”一样窥见大脑深处的病变呢？科学家们将目光投向了我们身体最大、最易触及的器官——皮肤。皮肤与神经同源，密布神经末梢，这使其成为寻找外周病理标志物的理想场所。近期，一项发表在《Journal of Molecular Neuroscience》上的研究，深入探索了通过皮肤活检来检测两种关键指标——磷酸化α-突触核蛋白(p-α-syn)和表皮内神经纤维密度(IENFD)——在区分不同类型神经退行性疾病中的价值，为这一领域的精准诊断带来了新的希望。
该研究主要采用了临床队列研究结合实验室检测的分析方法。研究人员招募了包括帕金森综合征、α-突触核蛋白病、多系统萎缩(MSA)、tau蛋白病及其他神经系统疾病患者，以及健康对照者在内的队列，并从其背部和腿部获取皮肤活检样本。关键技术方法包括：对样本进行针对p-α-syn (Ser129)和蛋白基因产物9.5 (PGP 9.5)的双重免疫荧光染色，以定性评估p-α-syn的沉积；同时，遵循欧洲神经病学学会联盟指南，手动计数PGP 9.5阳性的神经纤维，定量评估IENFD。此外，所有参与者还接受了包含12种合成气味的嗅觉测试，以评估其嗅觉功能。
研究结果
磷酸化α-突触核蛋白(p-α-syn)的评估
与健康对照组相比，所有患者组中p-α-syn阳性的发生率均显著更高。其中，在帕金森综合征、α-突触核蛋白病和MSA患者中观察到最高的阳性率。tau蛋白病组则显示出在椎旁（背部）区域优先阳性的趋势。重要的是，p-α-syn阳性与较短的疾病持续时间显著相关，这表明皮肤中的p-α-syn沉积可能出现在疾病早期，具有作为早期生物标志物的潜力。
表皮内神经纤维密度(IENFD)的评估
IENFD减少或缺失在tau蛋白病组中最为普遍（高达75%），而在MSA组中IENFD最常得以保留（83.3%）。这提示不同类型的神经退行性疾病可能表现出特异性的周围神经受累模式。研究未发现IENFD与疾病持续时间之间存在显著相关性。
嗅觉测试结果的评估
在帕金森综合征、α-突触核蛋白病和tau蛋白病患者组中，嗅觉丧失（嗅觉缺失症）的发生率显著高于健康对照组。而健康对照组中则更常见嗅觉减退（嗅觉减退症）。将嗅觉测试与皮肤标志物（p-α-syn和IENFD）结合，能够提高对不同诊断组（如α-突触核蛋白病、tau蛋白病等）的区分能力。
结论与讨论
本研究证实，皮肤活检可作为检测p-α-syn和IENFD的微创工具。p-α-syn在患者组中的高检出率与其作为α-突触核蛋白病生物标志物的潜力一致，且其与较短病程的关联支持它可能是一种早期病理事件。然而，研究也指出，在tau蛋白病等其他神经退行性疾病中检测到p-α-syn阳性，提示可能存在蛋白病之间的生物学重叠，或与检测方法学（如未使用蛋白酶K消化以去除可溶性α-突触核蛋白）有关，这凸显了标准化检测流程以提高特异性的必要性。
在IENFD方面，研究发现与以往部分报道不同，tau蛋白病而非典型的α-突触核蛋白病表现出最显著的皮肤小纤维减少，而MSA患者的IENFD却相对保留。这种差异可能反映了疾病特异性的周围神经病变模式，但也可能受到样本量（特别是MSA组样本较少）、切片厚度或固定方法等因素的影响。这要求未来需要在更大规模、多中心的研究中进行验证。
综上所述，该研究强调了皮肤源性生物标志物在神经退行性疾病诊断中的实用价值。p-α-syn有潜力成为早期病理标记，而IENFD模式可能有助于区分不同的疾病亚型。结合嗅觉测试这一简单的临床评估，可以构建一个多模式的诊断框架。这些发现为将外周组织活检整合到下一代神经退行性疾病诊断标准（如SynNeurGe, NSD-ISS）中提供了支持。最终，通过方法学的标准化和在更大队列中的验证，皮肤活检有望成为一种常规、高效的临床工具，助力神经退行性疾病的早期识别、精准分型和病程监测。
