Chrysin通过调节皮质-海马区的组蛋白去乙酰化酶活性以及青少年大鼠中SHANK3基因的表达，改善了由丙戊酸引起的自闭症谱系行为特征

《Journal of Molecular Neuroscience》：Chrysin Ameliorates Valproic Acid Induced Autism Spectrum Behavioral Phenotypes Through Corticohippocampal Histone Deacetylase and Translational Modulation of SHANK3 Expression in Juvenile Rats

自闭症谱系障碍（ASD）模型大鼠中，槲皮素通过调节神经递质平衡和Shank3蛋白表达改善自闭症样行为。研究显示VPA暴露后大鼠出现发育迟缓及行为异常，而槲皮素干预组在感觉异常、抑郁及焦虑相关行为指标上显著优于VPA组。分子层面表现为BDNF上调、HDAC和Caspase3抑制，以及p-AKT/pS6信号通路激活，提示槲皮素可能通过表观遗传调控和神经生长信号通路发挥治疗作用。

　　

摘要

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其特征是重复性行为、社交缺陷和共病表型，其发病率呈上升趋势。该疾病的发病机制尚不清楚，症状也存在异质性，这阻碍了治疗方法的开发。菊黄素是一种来自蜂产品和植物的黄酮类化合物，具有多种生物学作用，但针对ASD的研究相对较少。因此，本研究探讨了菊黄素对ASD行为和共病症状的影响。实验中，怀孕的Wistar大鼠在胚胎发育第12.5天（ED 12.5）通过腹腔注射接受600毫克/千克的丙戊酸（VPA）以诱导ASD相关表型。在出生后第3至20天（PND 3–20）对这些大鼠的神经发育里程碑进行了评估。共有27只雄性后代被用于研究：其中9只作为对照组，其余9只分为两组：一组仅接受VPA处理，另一组同时接受VPA和菊黄素处理。从出生后第21天（PND 21）到第42天（PND 42），这些动物分别被给予蒸馏水或菊黄素（100毫克/千克，口服）。在PND 21和PND 42分别对它们的典型和非典型基线行为进行了测量。通过ELISA检测血清皮质酮、前额叶皮层（pFC）和海马体（HPC）中的神经递质、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、BDNF和caspase-3的水平；通过免疫组化和Western blot技术检测Shank3、p-AKT和pS6的表达。数据分析采用单因素或双因素方差分析（ANOVA），显著性水平α<0.05。 与对照组相比，接受VPA处理的幼鼠表现出发育迟缓的迹象。菊黄素改善了疼痛过敏反应（2.659±0.2628 vs 4.257±0.3272）、抑郁样行为（68.86±3.912 vs 138.5±9.526）和焦虑症状（189.6±20.58 vs 95.10±7.716）。此外，菊黄素还提升了社交能力（0.46±0.039 vs 0.28±0.06）和社交新奇性（0.77±0.08 vs -0.28±0.19）。与仅接受VPA处理的组相比，菊黄素提高了血清皮质酮水平（22.45±1.77 vs 13.90±0.49）。在前额叶皮层和海马体中，血清素、GABA和多巴胺的水平升高，而谷氨酸的水平降低。与仅接受VPA处理的组相比，菊黄素降低了HDAC（1.28±0.12 vs 2.56±0.10；1.22±0.11 vs 1.35±0.18）和Caspase3（10.33±0.72 vs 16.79±0.85；4.50±0.53 vs 6.45±0.78）的水平，同时提高了BDNF的水平（21.25±0.63 vs 14.73±0.57；17.86±1.23 vs 7.39±0.56）。菊黄素还增加了pFC和HPC中SHANK3（1.43±0.1311 vs 0.6588±0.02533；0.8895±0.1092 vs 0.1961±0.1401）、p-AKT（0.8923±0.04518 vs 0.2493±0.03399；1.011±0.09692 vs 0.4969±0.08145）和pS6的表达。 研究表明，菊黄素可能通过上调表观遗传和翻译调控机制，以及保护神经营养信号通路，从而缓解了子宫内暴露于VPA的雄性Wistar大鼠的ASD样行为。

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其特征是重复性行为、社交缺陷和共病表型，其发病率正在上升。由于该疾病的发病机制尚不清楚且症状具有异质性，治疗手段的研发受到阻碍。菊黄素是一种从蜂产品和植物中提取的黄酮类化合物，虽然具有多种生物学作用，但相关研究仍较为有限。本研究旨在探讨菊黄素对ASD行为和共病症状的影响。实验中，怀孕的Wistar大鼠在胚胎发育第12.5天通过腹腔注射600毫克/千克的丙戊酸（VPA）以诱导ASD相关表型。出生后第3至20天对这些大鼠的神经发育里程碑进行了评估。共有27只雄性后代被用于研究：其中9只作为对照组，其余9只分为两组：一组仅接受VPA处理，另一组同时接受VPA和菊黄素处理。从出生后第21天（PND 21）到第42天（PND 42），这些动物分别被给予蒸馏水或菊黄素（100毫克/千克，口服）。在PND 21和PND 42分别对它们的典型和非典型基线行为进行了测量。通过ELISA检测血清皮质酮、前额叶皮层（pFC）和海马体（HPC）中的神经递质、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、BDNF和caspase-3的水平；通过免疫组化和Western blot技术检测Shank3、p-AKT和pS6的表达。数据分析采用单因素或双因素方差分析（ANOVA），显著性水平α<0.05。 与对照组相比，接受VPA处理的幼鼠表现出发育迟缓的迹象。菊黄素改善了疼痛过敏反应（2.659±0.2628 vs 4.257±0.3272）、抑郁样行为（68.86±3.912 vs 138.5±9.526）和焦虑症状（189.6±20.58 vs 95.10±7.716）。此外，菊黄素提升了社交能力（0.46±0.039 vs 0.28±0.06）和社交新奇性（0.77±0.08 vs -0.28±0.19）。与仅接受VPA处理的组相比，菊黄素提高了血清皮质酮水平（22.45±1.77 vs 13.90±0.49）。在前额叶皮层和海马体中，血清素、GABA和多巴胺的水平升高，而谷氨酸的水平降低。与仅接受VPA处理的组相比，菊黄素降低了HDAC（1.28±0.12 vs 2.56±0.10；1.22±0.11 vs 1.35±0.18）和Caspase3（10.33±0.72 vs 16.79±0.85；4.50±0.53 vs 6.45±0.78）的水平，同时提高了BDNF的水平（21.25±0.63 vs 14.73±0.57；17.86±1.23 vs 7.39±0.56）。菊黄素还增加了pFC和HPC中SHANK3（1.43±0.1311 vs 0.6588±0.02533；0.8895±0.1092 vs 0.1961±0.1401）、p-AKT（0.8923±0.04518 vs 0.2493±0.03399；1.011±0.09692 vs 0.4969±0.08145）和pS6的表达。 研究表明，菊黄素可能通过上调表观遗传和翻译调控机制，以及保护神经营养信号通路，从而缓解了子宫内暴露于VPA的雄性Wistar大鼠的ASD样行为。