综述：精神疾病的聚焦超声神经调控：临床应用及当前进展的范畴综述

《Journal of Neural Transmission》：Focused ultrasound neuromodulation for psychiatric disorders: a scoping review of clinical applications and current progress

这篇综述系统评估了低强度聚焦超声（LIFU/FUS）作为一项精准、可逆、无切口的神经调控技术，用于治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、强迫症和物质使用障碍等精神疾病的早期临床证据。文章分析了现有研究在疗效、安全性、超声参数和靶点选择方面的异质性，并指出该技术虽展现潜力，但仍需优化参数、解决监管和伦理问题，以成为治疗难治性精神疾病的有效手段。

　　

聚焦超声神经调控，一场静默的头脑革命，正以其非侵入、高精度的方式，叩击着治疗难治性精神疾病的大门。这项技术利用声波的机械力，直接作用于大脑深处与情绪、认知、奖赏相关的关键“开关”，为那些传统疗法束手无策的患者带来了新的曙光。

引言：从震颤治疗到情绪调控的声波旅程

超声波与大脑的互动渊源已久。早在上世纪20年代末，研究者就发现超声波可以刺激青蛙的坐骨神经，引起肌肉抽动和心率改变。近一个世纪以来，从最初的镇痛尝试，到1942年第一张脑部超声诊断图像的诞生，再到2013年非聚焦超声被发现能改善慢性疼痛患者的情绪，超声技术经历了漫长的蛰伏与复兴。如今，在神经外科领域，高强度聚焦超声（HIFU）已常规用于通过热效应消融脑组织，治疗特发性震颤等疾病。而本篇综述聚焦的，是它的“温和”版本——低强度聚焦超声（LIFU或FUS）。LIFU采用非热、可逆的作用机制，旨在调节而非破坏神经功能，其核心优势在于能够无创地穿透颅骨，精准抵达大脑深部结构，这是经颅磁刺激（TMS）等传统非侵入性技术难以企及的。

机制：声波如何“拨动”神经元的琴弦？

当聚焦的超声波脉冲穿过颅骨，汇聚于大脑深处的目标靶点时，它究竟如何影响神经元活动？目前的研究提出了几种可能的机制，共识尚未完全达成。主流观点认为，其核心在于机械传导。

声波产生的机械振动和压力，会作用于神经元细胞膜上的机械敏感性离子通道。其中，Piezo1通道扮演了关键角色。研究表明，超声波能激活Piezo1通道，导致钙离子（Ca²⁺）等阳离子内流，引发神经元去极化，产生兴奋性效应。这种钙内流还能触发后续的信号级联放大，最终导致神经元爆发式放电。此外，其他离子通道如星形胶质细胞的TRPA1通道被激活后，可促进谷氨酸释放，间接兴奋神经元；而像TRAAK这样的钾离子（K⁺）通道激活，则会使神经元超极化，产生抑制性效应。

除了直接的离子通道调控，其他假设机制还包括声孔效应（超声导致细胞膜通透性暂时增加）、挠曲电效应（机械应变诱导膜电位变化）以及膜内空化等。最终，LIFU是产生兴奋还是抑制效果，取决于所募集的通道类型、靶点区域的神经环路特性以及至关重要的——超声参数。简短的脉冲倾向于引起瞬时兴奋，而较长的脉冲串则可能通过累积的超极化电流导致整体抑制。

参数：定制“声波处方”的艺术

超声神经调控并非一成不变，其效果高度依赖于一整套可调参数，如同为每位患者定制独特的“声波处方”。核心参数包括：

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  基础频率：通常在250-650 kHz范围内，平衡穿透颅骨的能力与聚焦精度。
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  脉冲模式：包括脉冲持续时间（PD）和脉冲重复频率（PRF），两者共同决定了占空比，影响着生物效应偏机械性还是热性。
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  强度指标：空间峰值脉冲平均强度（I_SPPA）和空间峰值时间平均强度（I_SPTA）分别限制了瞬时机械应力和累积产热。为保障安全，神经调控使用的强度远低于用于消融的HIFU，并遵循相关安全标准（如机械指数MI <1.9）。
  这些参数的组合，使得研究者可以精细调整刺激模式，以期实现对特定神经环路的精准调控。

靶点：直击情绪与认知的“核心枢纽”

早期的人体研究主要瞄准了在情感和认知环路中已确立核心地位的脑区：

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  杏仁核：情绪加工和恐惧反应的核心，是焦虑症和创伤相关障碍的重要靶点。
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  亚属前扣带皮层（sgACC/SCC）：与情绪调节和抑郁网络功能障碍密切相关，是深部脑刺激（DBS）治疗难治性抑郁症的经典靶点。
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  背外侧前额叶皮层（DLPFC）：认知控制和执行功能的关键区域，是TMS治疗抑郁症的主要靶点。
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  伏隔核（NAc）/腹侧纹状体：奖赏、动机和成瘾行为环路的核心，在物质使用障碍和强迫症的研究中被关注。
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  前额叶内侧皮层（amPFC）：默认模式网络（DMN）的关键节点，该网络的过度连接与抑郁症的反复负性思维有关。
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  丘脑前核（ANT）：参与边缘系统环路，也被探索用于抑郁调控。

临床证据图谱：曙光初现，但前路漫漫

通过对截至2025年的文献进行系统检索与筛选，本综述共纳入了14项符合标准的人体研究，涵盖了242名被诊断为各种精神疾病的患者。

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  重度抑郁症（MDD）：证据最为集中，共9项研究。多数研究报告了抑郁症状的减轻，但效果大小和持久性不一。三项随机对照试验（RCT）提供了鼓舞人心的结果：一项针对左DLPFC的经颅脉冲刺激（TPS）研究显示了持续3个月的显著疗效；另一项针对左DLPFC的LIFU双盲试验显示，治疗组在蒙哥马利-艾斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分上显著优于对照组，且功能磁共振（fMRI）显示亚属前扣带皮层（sgACC）与部分前额叶、纹状体区域的功能连接增加；一项针对SCC的交叉设计研究证实了靶点参与（BOLD信号降低），但报告了两例治疗后抑郁加重的严重不良事件，提示需要密切关注安全性。其他开放标签研究靶向杏仁核、默认模式网络等也报告了阳性结果，但缺乏对照。
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  广泛性焦虑障碍（GAD）：一项针对右杏仁核的开放标签研究显示，治疗后汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）评分显著下降。一项更大规模的双盲RCT正在进行中。
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  精神分裂症（阴性症状）：一项针对左DLPFC的双盲RCT显示，与假刺激组相比，超声治疗能显著改善患者的阴性症状（通过阴性症状评估量表SANS衡量）。
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  物质使用障碍（SUD）：两项针对双侧伏隔核（NAc）的研究（主要为阿片类物质使用障碍）报告，单次LIFU治疗后，患者的药物渴求感迅速且持久地降低（随访至90天），且尿液毒理学检查提示部分患者保持了戒断状态。fMRI显示伏隔核与部分前额叶皮层连接减弱。
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  强迫症（OCD）：一项针对基底节（尾状核）的初步研究结果以摘要形式报道，但数据有限。
  总体而言，这些早期证据表明，LIFU在多种精神疾病中均显示出改善症状的潜力。然而，研究之间存在显著的异质性：使用的设备不同，超声参数（频率、强度、持续时间、靶点）差异很大，疗效评估标准和随访时间也各不相同。绝大多数研究样本量小，且许多是开放标签设计，仅有少数设置了严格的假刺激对照。此外，效果的持久性不一，有些研究显示出长达数月的获益，而有些则在数周内出现症状反复。

挑战与未来方向

尽管前景可期，LIFU要成为精神科常规治疗手段仍面临诸多挑战：

1. 1.
   参数与方案优化：目前缺乏统一的“最佳”参数方案，需要建立参数-效应关系模型，实现个性化治疗。
2. 2.
   靶点选择与个体化：如何为不同疾病、甚至同一疾病的不同亚型或症状维度选择最有效的靶点，仍需探索。
3. 3.
   疗效持久性与治疗方案：单次治疗的效果能维持多久？是否需要以及如何进行维持或加强治疗？
4. 4.
   作用机制深化：需要在人体中进一步明确LIFU产生兴奋或抑制效应的精确细胞和网络机制。
5. 5.
   监管与伦理：作为一种能无创调节深层脑功能的技术，其长期安全性、潜在的意外效应（如人格改变）以及伦理边界需要严肃讨论和规范。
6. 6.
   随机对照试验：亟需更多大规模、多中心、双盲假刺激对照的III期临床试验来确证其疗效和安全性。

结论

低强度聚焦超声神经调控代表了一种前所未有的、能够无创精准干预深部脑环路的新兴治疗模态。早期的临床研究为其治疗难治性精神疾病的潜力提供了初步证明，特别是在重度抑郁症、焦虑症、物质使用障碍等方面。然而，当前领域仍处于起步阶段，存在技术参数不统一、临床证据初步、长期效果和安全性未明等核心问题。未来的成功有赖于跨学科的合作，包括神经科学、工程学、精神病学和伦理学，共同致力于优化技术方案，开展严谨的临床试验，并建立相应的监管框架，最终使这项充满希望的技术能够安全、有效地造福于患者。