《Journal of Neural Transmission》：CSF protein biomarkers are associated with atrophy and symptom severity in genetic FTD: a GENFI study
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为解决遗传性额颞叶痴呆（FTD）缺乏有效的生物标志物来关联病理进程与临床表型的问题，本研究探讨了14种候选脑脊液（CSF）蛋白与症状严重度（CDR量表）及皮层/皮层下萎缩（MRI测量）的关联。研究发现NEFM、PTPRN2和SERPINA3等蛋白水平升高与更严重的症状和更广泛的脑萎缩相关，且不同基因突变（C9orf72、GRN、MAPT）携带者存在特异性关联。这些结果为开发用于诊断、预后和疾病分期的FTD生物标志物提供了新线索。
在神经退行性疾病的复杂图景中，额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia， FTD）以其临床表现的多样性和遗传背景的异质性而著称。患者可能表现出社交行为失控、语言能力丧失或运动功能障碍等不同症状，而其背后则可能是由tau蛋白、TDP-43或FUS/FET等不同蛋白的异常聚集所驱动。更复杂的是，约三分之一的确诊患者有明确的家族史，已知的致病基因主要包括颗粒蛋白前体（GRN）、微管相关蛋白tau（MAPT）和C9orf72等。这种“千人千面”的特性，使得FTD的诊断变得异常困难，医生常常难以在早期做出准确判断。因此，寻找能够像“雷达”一样精准探测疾病存在、预测疾病进展、甚至揭示其背后特定病理机制（如神经炎症或突触损伤）的生物标志物，成为了临床和科研人员迫切追求的目标。
近年来，科学家们已经发现了一些有潜力的线索。例如，通过磁共振成像（MRI）可以在症状出现前就观察到大脑灰质和白质的异常变化；血液或脑脊液中的某些蛋白，如神经丝轻链（NEFL）和神经元五聚蛋白2（NPTX2），其水平变化也与疾病状态相关。然而，这些标志物往往并非FTD所独有，在其他神经退行性疾病中也会出现类似变化，限制了其特异性。更重要的是，我们尚不清楚这些在体液中检测到的蛋白变化，是否真的与大脑内部的“崩塌”——即神经元的死亡和脑组织的萎缩——直接相关。如果这些蛋白仅仅是“旁观者”而非“参与者”，那么它们作为标志物的价值将大打折扣。
为了回答这个关键问题，一个由GENFI（遗传性额颞叶痴呆倡议）国际研究联盟主导的团队开展了一项深入的研究。他们的目标很明确：验证此前筛选出的一组（14种）有潜力区分FTD患者与健康人的脑脊液蛋白，看看它们是否真的与疾病的“核心破坏力”——临床症状的严重程度和大脑结构的萎缩——挂钩。这项研究成果最终发表在了《Journal of Neural Transmission》期刊上。
为了开展这项研究，研究人员运用了几个关键的技术方法。首先，他们建立了一个包含202名参与者的研究队列，其中131名为C9orf72、GRN或MAPT基因突变携带者（包括有症状和无症状阶段），71名为健康对照。所有参与者均在同一访视期间接受了标准化的临床评估、脑脊液采集和3T磁共振成像扫描。其次，他们通过基于亲和力的蛋白质组学方法，精准测量了脑脊液中14种目标蛋白的水平。再者，他们使用经过验证的临床评定量表CDR?plus NACC FTLD-NM来量化突变携带者的症状严重程度。最后，他们利用FreeSurfer软件对高分辨率T1加权MRI图像进行自动化处理，提取了68个皮层区域的厚度和12个皮层下结构的体积数据，作为大脑萎缩的客观指标。所有数据分析均进行了严格的统计校正，以排除年龄、性别等因素的干扰。
研究结果揭示了候选蛋白与临床及影像指标的明确关联。
首先，在症状严重程度方面，研究发现14种蛋白中有5种的脑脊液水平与CDR评分显著相关。其中，神经丝中链蛋白（Neurofilament medium chain， NEFM）的关联最为强劲，其水平升高意味着更严重的临床症状。蛋白酪氨酸磷酸酶受体N2型（Protein tyrosine phosphatase receptor type N2， PTPRN2）和载脂蛋白A1（Apolipoprotein A1， APOA1）也显示了显著关联。当按基因类型细分时，关联模式呈现出特异性：在GRN突变携带者中，PTPRN2和CD14分子与CDR评分相关；而在MAPT突变携带者中，关联最为广泛，共有9种蛋白与症状严重度相关，其中补体4（Complement 4， C4）、分泌型磷蛋白1（Secreted phosphoprotein 1， SPP1）和组织蛋白酶S（Cathepsin S， CTSS）的关联最强。
其次，在大脑萎缩方面，对全部突变携带者的分析显示，有4种蛋白的水平与区域性大脑萎缩显著相关。NEFM水平升高与广泛性的皮层变薄（影响额叶、颞叶和顶叶）以及多个皮层下核团（如尾状核、壳核、海马体）的体积减小有关。丝切蛋白（Amphiphysin， AMPH）水平升高则主要与左侧大脑的萎缩相关。与此相反，PTPRN2水平降低与右侧楔前叶、前扣带皮层和丘脑的萎缩相关。丝氨酸蛋白酶抑制剂A3（Serpin family A member 3， SERPINA3）水平升高则与双侧上额叶的萎缩相关。这些发现首次在群体水平上，将这些体液蛋白的变化与特定脑区的结构损伤直接联系起来。
最后，基因特异性的萎缩模式进一步凸显了不同遗传背景FTD的独特病理生理过程。在C9orf72重复扩增携带者中，CD14和NEFM与萎缩相关。在GRN突变携带者中，NEFM、NPTX2、PTPRN2和VGF神经生长因子诱导蛋白（VGF nerve growth factor inducible）与萎缩相关，其中NPTX2、PTPRN2和VGF的降低共同关联于右侧楔前叶、下额叶以及丘脑和海马体的萎缩，这些脑区与“心智理论”（理解他人意图）和情感处理功能密切相关。在MAPT突变携带者中，CTSS、SPP1和VGF与萎缩相关，且这些蛋白多数与神经炎症通路有关。
研究的结论与讨论强调了这些发现的多重意义。 本研究证实，多个候选脑脊液蛋白不仅是疾病的“指示灯”，更是与疾病核心病理进程（神经变性和脑萎缩）紧密相关的“参与者”。其中，NEFM作为轴突损伤的标志物，其与广泛萎缩的强关联印证了其在神经退行过程中的核心地位。而PTPRN2和SERPINA3的新颖关联，则提示它们可能分别代表了突触功能障碍和神经炎症这两个FTD发病中的关键环节，有望成为针对特定病理过程治疗干预的专属生物标志物。
不同基因型展现出的独特关联模式具有重要的临床启示。例如，在GRN突变携带者中，NPTX2、PTPRN2和VGF协同关联于社会认知相关脑区的萎缩，这可能为解释该类患者典型的社交行为缺损提供了分子和结构基础。而在MAPT突变携带者中，大量与免疫炎症相关的蛋白（如CTSS、SPP1、C4）脱颖而出，强烈提示神经炎症在该亚型中扮演着尤为突出的角色，这为开发针对性的抗炎疗法指明了方向。
当然，研究也存在局限性，如样本量相对较小和横断面设计无法阐明因果关系等。然而，这些发现无疑为遗传性FTD的生物标志物研究注入了新的活力。它们表明，通过检测脑脊液中这些蛋白的水平，我们不仅有可能更早、更准地诊断疾病，还可能评估其严重程度，预测特定症状的出现，甚至区分不同的遗传亚型以指导个性化治疗。在对抗这种复杂疾病的长征中，每一项将分子改变与临床表型坚实联结的研究，都是向着更精准医学迈进的重要一步。
