综述：揭示自闭症谱系障碍中mGluR5功能异常的机制：遗传、分子和神经生物学层面的多层次分析

《Journal of Neural Transmission》：Unraveling mGluR5 dysfunction in autism spectrum disorder: a multi-level analysis of genetic, molecular, and neurobiological mechanisms

自闭症谱系障碍中mGluR5受体机制研究整合遗传、分子、神经影像及治疗证据，揭示其与SHANK3-Homer复合物相互作用异常、受体 trafficking及蛋白合成失调相关，临床前模型显示正负调节均可改善社交行为，但临床转化面临挑战。

　　

摘要

综述目的

本综述总结了目前关于代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）在自闭症谱系障碍（ASD）中作用的证据，整合了遗传学、分子生物学、神经影像学和治疗方面的资料，以评估mGluR5相关通路在ASD发病机制中的作用，并探讨其作为治疗靶点的潜力。

最新研究进展

遗传学研究表明，ASD患者的mGluR5在外周组织中表达水平降低了25倍，其中某些特定变异（rs905646、rs762724）具有偏向父系的遗传特征，并与症状严重程度的增加相关。超分辨率成像技术的进步表明，mGluR5主要存在于突触周围的纳米结构中，其横向移动能力受到限制，从而形成了对突触调节至关重要的局部信号传导微域。首次在人类身上进行的正电子发射断层扫描（PET）研究使用[¹⁸F]3-Fluoro-5-[(pyridin-3-yl)ethynyl]benzonitrile ([¹⁸F]-FPEB) 显示出ASD患者mGluR5分布的地域性差异，发现其在大脑纹状体和丘脑区域的结合能力增强，这一现象与皮质GABA浓度呈负相关。在临床前模型中，对mGluR5的正向或负向别构调节均能改善患者的社交和重复性行为表现，但这些效果具有高度的情境依赖性和模型依赖性。

总结

总体而言，现有证据表明，mGluR5相关信号通路的失调是ASD某些生物学亚型中的共同分子机制，而非普遍的致病因素。突触支架复合体（如SHANK3–Homer–mGluR5相互作用）、受体转运以及活性依赖性蛋白质合成的改变可能导致兴奋性与抑制性神经信号失衡及神经回路功能障碍。尽管临床前研究支持mGluR5作为治疗靶点，但临床试验的结果参差不齐，这突显了转化医学领域的重大挑战。未来的治疗策略需要基于遗传和生物学特征对患者进行分层研究，开发可靠的药效生物标志物，并采用结合外周分子检测与先进神经影像学的技术的多模式方法来优化针对mGluR5的干预措施。

图形摘要

综述目的

本综述总结了目前关于代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）在自闭症谱系障碍（ASD）中作用的证据，整合了遗传学、分子生物学、神经影像学和治疗方面的资料，以评估mGluR5相关通路在ASD发病机制中的作用，并探讨其作为治疗靶点的潜力。

最新研究进展

遗传学研究表明，ASD患者的mGluR5在外周组织中表达水平降低了25倍，其中某些特定变异（rs905646、rs762724）具有偏向父系的遗传特征，并与症状严重程度的增加相关。超分辨率成像技术的进步表明，mGluR5主要存在于突触周围的纳米结构中，其横向移动能力受到限制，从而形成了对突触调节至关重要的局部信号传导微域。首次在人类身上进行的正电子发射断层扫描（PET）研究使用[¹⁸F]3-Fluoro-5-[(pyridin-3-yl)ethynyl]benzonitrile ([¹⁸F]-FPEB) 显示出ASD患者mGluR5分布的地域性差异，发现其在大脑纹状体和丘脑区域的结合能力增强，这一现象与皮质GABA浓度呈负相关。在临床前模型中，对mGluR5的正向或负向别构调节均能改善患者的社交和重复性行为表现，但这些效果具有高度的情境依赖性和模型依赖性。

总结

总体而言，现有证据表明，mGluR5相关信号通路的失调是ASD某些生物学亚型中的共同分子机制，而非普遍的致病因素。突触支架复合体（如SHANK3–Homer–mGluR5相互作用）、受体转运以及活性依赖性蛋白质合成的改变可能导致兴奋性与抑制性神经信号失衡及神经回路功能障碍。尽管临床前研究支持mGluR5作为治疗靶点，但临床试验的结果参差不齐，这突显了转化医学领域的重大挑战。未来的治疗策略需要基于遗传和生物学特征对患者进行分层研究，开发可靠的药效生物标志物，并采用结合外周分子检测与先进神经影像学的技术的多模式方法来优化针对mGluR5的干预措施。

图形摘要