《Journal of Neuro-Oncology》：Impact of an evolving classification system on diffuse glioma repositories: experience from the Sydney brain tumour bank
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随着WHO中枢神经系统肿瘤分类标准的快速迭代，基于历史诊断标准收集的胶质瘤生物样本库数据的科学价值面临严峻挑战。本研究旨在评估不断演进的分类体系对悉尼脑肿瘤银行及多个国际知名胶质瘤公共数据库（如TCGA、CGGA等）的影响。研究发现，根据2021年WHO标准，2016年前诊断的病例中有高达37%-100%需要补充分子检测才能准确分级，而此后收集的数据集符合率显著提升（61%-97%）。研究结论强调了为确保胶质瘤转化研究的准确性与公平性，定期审查和再分类肿瘤数据的必要性。基于此，研究人员提供了所有重分类后的数据集供全球神经肿瘤学研究者使用。
在神经肿瘤学领域，大脑肿瘤的诊断并非一成不变。想象一下，我们为一个历史悠久的图书馆（生物样本库）整理书籍（肿瘤样本），但图书分类法却在过去二十年间经历了数次重大变革。从最初主要依据显微镜下细胞形态的“纯看脸”时代，到如今需要整合患者的年龄、肿瘤位置、组织病理学、复杂的基因组特征乃至DNA甲基化谱（一种能揭示基因“开关”状态的表观遗传学技术）才能得出一个“整合诊断”的“信息爆炸”时代。尤其是脑胶质瘤，其诊断分类的变化最为显著。这带来了一个现实难题：许多支撑全球胶质瘤转化研究的宝贵公共数据库和机构内部登记库，其数据是在不同时期的WHO分类标准下收集的。例如，2004年收集的“胶质母细胞瘤”样本，按现在的标准，可能因其缺乏关键分子标记而无法准确归类。这种“历史包袱”使得研究人员在分析这些跨时间、跨标准的肿瘤队列时，面临巨大的数据可比性和结果解读的挑战。将分子特征迥异的肿瘤混为一谈，可能导致研究结论出现偏差，甚至影响与患者预后的准确关联。那么，这种快速演进的分类体系究竟对现有脑肿瘤数据集的实用性造成了多大冲击？我们又该如何应对？一项发表在《Journal of Neuro-Oncology》上的研究，为我们系统地解答了这些问题。
为了评估这种影响，研究人员首先从悉尼脑肿瘤银行登记处（SBTB）获取了从1993年至2025年的707例胶质瘤病例的临床病理和分子数据。同时，他们还从GlioVis数据门户和cBioPortal平台获取了四个国际上广泛使用的多机构胶质瘤公共数据集：Rembrandt、Gravendeel、中国胶质瘤基因组图谱和中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）以及癌症基因组图谱（TCGA）。接着，他们开发了一套编码系统，将所有病例严格依据2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（第五版）（WHO 2021）的标准进行重新分类，并根据诊断时所属的WHO时代（如前2007年、2007-2016年等）进行分组比较。研究团队重点关注了不同数据集中，有多少病例的诊断和分级能够完全符合新标准（无需更改，标记为“U”），有多少仅需术语修订（标记为“N”），以及有多少需要补充特定分子检测才能达到诊断（“Dx”）、分级（“Gx”）或两者兼需（“Dx Gx”）的要求。他们尤其关注了患者年龄这一新分类中的重要考量因素，例如55岁以下患者的高级别胶质瘤需要额外的分子检测。
研究结果以清晰的图表揭示了分类演变对数据集的系统性影响。在形态学诊断时代（前2007年）： Rembrandt数据集（444例）完全依赖组织学诊断，无一病例能直接符合2021年标准，所有病例都被标记为“Dx Gx”，意味着需要补充大量分子信息才能进行准确诊断和分级。相比之下，悉尼脑肿瘤银行（SBTB）同期的小队列（22例）得益于后续对复发肿瘤样本进行的荧光原位杂交（FISH）等回顾性检测，部分病例得以重新归类。
走向分子时代（2007-2016年）： 随着2007年WHO分类引入免疫组织化学（IHC）和FISH等基本分子技术，数据质量有所改善。SBTB此阶段的队列中，约61%的病例仅需术语修订或保持不变。而Gravendeel数据集由于缺乏完整的IDH2变异和1p/19q共缺失检测，仍有高达64%的病例需要补充分子测试。
分子时代全面来临（2016-2021年）： 2016年WHO分类确立了IDH突变和1p/19q共缺失的核心地位。此阶段的TCGA数据集（1047例）得益于其全面的全基因组测序（WGS）数据，高达84%的病例符合或仅需术语修订即可满足2021年标准。SBTB同期队列也表现良好（77%符合或仅需修订），但部分IDH突变型星形细胞瘤因缺乏CDKN2A/B（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B）纯合子缺失检测而无法准确分级（“Gx”）。研究还指出，一些2021年分类中才明确定义的罕见新实体（如H3 G34突变型弥漫性大脑半球胶质瘤）在此期间的病例中已开始出现。
分子时代深化（2021年后）： 在2021年标准实施后，悉尼脑肿瘤银行的新病例大多能满足诊断要求，分类更精细，出现了诸如“IDH野生型胶质母细胞瘤，RTK1亚型”等基于甲基化谱分析的亚型。尽管如此，仍有少数病例因组织不足无法完成全套检测，甚至有个别病例经过所有先进检测后仍无法归类。
纵观整个演变历程： 研究团队绘制了一张汇总图，直观展示了所有数据集受新分类标准影响的累计情况。核心发现是：在2016年WHO分类前诊断的病例中，有37%到100%需要补充分子检测；而在此之后建立的数据集，符合2021年标准的比例显著提高至61%到97%。有两个患者群组的分类尤其面临持续挑战：一是55岁以下患者的高级胶质瘤，二是组织学2/3级且IDH突变的胶质瘤。前者因年龄触发更多分子检测要求（如非典型IDH1/2突变、H3组蛋白突变），后者则常因缺乏CDKN2A/B状态而无法准确进行分子分级。
该研究不仅在数据层面量化了问题，更在讨论部分深刻剖析了其影响并提出了解决方案。作者指出，仅靠组织学分类（如Rembrandt数据集）已无法有效区分患者，即使是组织学低级别的肿瘤也可能携带赋予高级别行为的分子特征。免疫组织化学作为一个经济有效的工具，在缺乏先进分子平台的条件下，对于利用存档样本（如福尔马林固定石蜡包埋组织，FFPE）更新登记库数据具有重要桥梁作用，例如IDH1 R132H免疫组化阴性结合患者年龄和部位可支持IDH野生型胶质母细胞瘤的诊断。研究强调，那些结合了稳定组织学特征和可通过基本技术检测的分子特征的肿瘤实体（如IDH突变伴1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤、IDH突变型星形细胞瘤（组织学4级）以及IDH野生型胶质母细胞瘤）在分类演变中经受住了考验。然而，对于儿童、青少年和年轻成人胶质瘤的研究，由于缺乏当代分子谱分析（尤其是甲基化谱分析），可能会处于不利地位，影响诊断准确性和跨研究可比性。
基于这些发现，研究得出结论：一个不断演进的肿瘤分类体系要求对脑肿瘤数据集进行定期审查和重新分类，以确保脑癌研究的准确性和公平性。他们建议新建的登记库应收集高度细化的临床病理和分子数据，以保持长期有效性。同时，研究团队将重新分类后的所有数据集作为补充信息提供，旨在支持全球神经肿瘤学界开展更精准的转化研究、作为临床试验的外部对照，或用于更新治疗指南。这项工作不仅是对历史数据的一次系统性“校准”，更是为未来在快速演进的分子诊断时代如何建设和维护高质量、可持续的生物医学研究资源，提供了重要的方法论启示和实践范例。
