《Journal of Neuro-Oncology》：Belzutifan-induced tumor regression in sporadic hemangioblastoma: a case report and literature review
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本研究针对局部治疗选择受限的进展性散发性中枢神经系统血管母细胞瘤（sHB）这一临床难题，首次探讨了选择性HIF-2α抑制剂贝珠单抗用于sHB治疗的疗效与安全性。个案报告显示，一名患有难治性三叉神经相关sHB的65岁男性患者，在接受贝珠单抗治疗后实现了持续的肿瘤消退，其肿瘤中位线性生长率显著降低（-7.00 mm/年），且安全性可控。这一结果为散发性血管母细胞瘤提供了潜在的新型系统治疗选择，具有重要的临床转化意义。
在大脑复杂的网络深处，除了我们熟知的神经元，还隐藏着一种叫做血管母细胞瘤（Hemangioblastoma, HB）的罕见肿瘤。它被世界卫生组织（WHO）定义为1级肿瘤，虽然生长缓慢，却因其富含血管的特性，在关键的神经结构区域（如小脑、脑干）生长时，可能引发严重的压迫症状、囊变或出血，给患者带来巨大风险。这种肿瘤主要有两种“出身”：大约25%-30%与一种名为Von Hippel-Lindau（VHL）的遗传病相关，患者往往较为年轻，且易多发；而剩下的55%-75%则是“散发性”的（sporadic HB, sHB），通常在40-60岁人群中以单发病灶出现。
长期以来，手术全切（Gross Total Resection, GTR）是治疗HB，尤其是颅脑HB的主要手段。对于无法手术或术后残留/复发的病例，立体定向放射外科（Stereotactic Radiosurgery, SRS）是重要的替代选择。然而，面对那些位于手术高风险区域（如海绵窦、梅克尔腔）或经过多次放疗后仍持续进展的肿瘤，传统的局部治疗手段便显得捉襟见肘，系统性的药物治疗选择极为有限。
转机出现在对VHL病致病机制的深入理解。VHL基因编码的蛋白（pVHL）在正常氧条件下，就像一个“质检员”，会将一种名为缺氧诱导因子-2α（Hypoxia-inducible factor-2α, HIF-2α）的蛋白质标记上“降解”标签，防止其在细胞内堆积。但在VHL基因失活或肿瘤缺氧的微环境中，HIF-2α便摆脱了控制，与它的搭档HIF-1β结合，进入细胞核，开启一系列促进血管生成、细胞增殖和代谢重编程的致癌基因，驱动肿瘤形成。基于这一原理，科学家们开发出了贝珠单抗（Belzutifan），一种能够特异性阻断HIF-2α与HIF-1β二聚化的小分子抑制剂，从而切断下游的致癌信号。该药已于2021年获美国FDA批准，用于治疗VHL病相关的肾细胞癌、胰腺神经内分泌瘤和中枢神经系统HB，并在临床试验中显示出令人鼓舞的疗效。
但一个关键问题悬而未决：对于不伴有VHL基因突变的散发性血管母细胞瘤，贝珠单抗是否同样有效？既往研究提示，部分sHB可能存在未被常规检测方法发现的、隐匿性的VHL基因功能失活，或涉及VHL蛋白结合伙伴（如TCEB1基因编码的延伸蛋白C）的突变，导致相同的HIF信号通路失调。然而，此前尚无贝珠单抗治疗sHB的临床报道。探索贝珠单抗在sHB中的应用，不仅是为了寻找新的治疗武器，更是为了从临床角度验证这些肿瘤是否同样“依赖”于HIF-2α通路，从而深化我们对这类疾病生物学本质的认识。为此，研究团队在《Journal of Neuro-Oncology》上报告了首个贝珠单抗成功诱导散发性血管母细胞瘤消退的病例，为这一领域打开了新的窗口。
为开展此项研究，作者主要运用了以下关键方法：首先，通过回顾性分析长达七年的连续脑部磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）序列，精确评估了肿瘤的自然进展史和对既往治疗（包括放射外科和手术）的反应。其次，对手术切除的肿瘤标本进行了标准的组织病理学（Hematoxylin and Eosin staining, H&E染色）分析以明确诊断。再者，利用外周血的多基因遗传性癌症panel（包括VHL基因分析）进行了胚系遗传学检测，以排除VHL病。最后，在启动贝珠单抗治疗后，通过规律的系列脑MRI监测和血液学检查（重点关注血红蛋白和血细胞比容），客观评估了药物的抗肿瘤疗效和安全性（尤其是贫血和疲劳等已知不良反应）。
病例描述
本研究报道了一名65岁男性患者的诊疗经过。他最初于2016年因右侧面部麻木、眶后疼痛等症状就诊，MRI发现右侧三叉神经区有一个1.2×1.0 cm的异质性强化肿块，当时被诊断为三叉神经鞘瘤，并接受了单次CyberKnife放射外科治疗（12.5 Gy）。然而，肿瘤在后续数年出现进展。2021年，患者接受了右侧颞下开颅显微镜下肿瘤次全切除术，术后病理确诊为血管母细胞瘤（CNS WHO 1级）。随后的外周血多基因检测未发现VHL或其他致病性变异。术后肿瘤仍持续生长，患者于2022年接受了质子束再照射（50.6 Gy）。至2024年初，肿瘤已广泛累及右侧梅克尔腔、海绵窦、桥小脑角及中颅窝，由于解剖位置复杂且既往接受过放疗，再次减瘤手术风险极高，也不适合进一步放疗。
治疗与反应
鉴于局部治疗手段已用尽，经多学科讨论并尊重患者意愿，决定尝试系统性药物治疗。基于贝珠单抗在VHL相关HB中的疗效以及sHB可能存在HIF通路失调的理论，于2024年开始给予患者贝珠单抗治疗，起始剂量为120 mg/天。治疗初期因贫血和疲劳，剂量曾中断并最终调整为80 mg/天维持。影像学评估显示，治疗2个月时，肿瘤最大直径即从3.4 cm缩小至3.1 cm。随后的系列MRI（第5、9、13个月）均显示肿瘤持续、缓慢消退。通过计算肿瘤最大直径的年化线性生长率（Linear Growth Rate, LGR），发现治疗后的中位LGR降低了-7.00 mm/年。治疗期间的主要不良反应是贫血（血红蛋白最低降至10.1 g/dL）和疲劳，在剂量调整后保持稳定，未出现高级别毒性。
讨论与结论
本病例是首例贝珠单抗治疗散发性中枢神经系统血管母细胞瘤并获得肿瘤消退的报告。尽管患者的胚系遗传检测未发现VHL突变，但肿瘤对HIF-2α抑制剂产生持续反应，这强烈提示该散发性HB的功能性致病机制可能同样涉及VHL-HIF信号通路的失调。其原因可能是存在常规检测未能发现的、局限于肿瘤间质细胞的隐匿性VHL基因改变（如低频率体细胞突变或表观遗传沉默），或者是涉及VHL蛋白复合体其他组分（如TCEB1）的突变，最终都导致了HIF-2α的异常积累和活化。
这一发现具有多重重要意义：临床意义上，它首次为那些局部治疗失败、进展性的散发性血管母细胞瘤患者提供了一个潜在有效的系统性治疗选择，尤其适用于术前新辅助治疗、术后残留或无法手术的病例。科学意义上，它从临床疗效的角度，为“散发性血管母细胞瘤同样依赖于HIF-2α通路”这一假说提供了有力支持，深化了对其分子发病机制的理解，模糊了散发型与VHL相关型在治疗靶点上的传统界限。实践意义上，本案例表明，即使在没有明确VHL基因突变的情况下，基于疾病的核心通路生物学特性，采用贝珠单抗进行尝试性治疗也是合理的。当然，本研究作为单个病例报告，其结论需要在前瞻性研究和更大规模的队列中得到验证，长期疗效和最佳治疗持续时间也有待明确。然而，它无疑点亮了一盏灯，为未来探索贝珠单抗在更广泛的血管母细胞瘤患者群体中的应用铺平了道路，并强调了依据肿瘤分子通路而非单纯遗传背景进行靶向治疗的重要性。
