《Journal of Neuro-Oncology》：High frequency and unique subtypes of meningioma in patients with BAP1 tumor predisposition syndrome
编辑推荐：
本文针对BAP1肿瘤易感综合征（BAP1-TPDS）患者中脑膜瘤的关联性及特征尚不明确的现状，研究人员通过回顾性队列分析与文献综述，发现BAP1-TPDS患者中脑膜瘤患病率显著增高（6.8%），且肿瘤多为高分级（WHO 2/3级）、具有横纹肌样/乳头状等独特病理亚型，为将脑膜瘤纳入BAP1-TPDS临床谱系及启动早期颅脊影像学筛查提供了关键证据。
在遗传性癌症综合征的复杂图谱中，BAP1肿瘤易感综合征（BAP1-TPDS）一直以与葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、恶性间皮瘤和肾细胞癌这四种主要癌症的强关联而闻名。然而，如同夜空中的未知星辰，其临床谱系的全貌尚未完全揭开。近年来，一些零星的病例报告开始闪烁，暗示着脑膜瘤——这种成年人中最常见的原发性脑肿瘤，可能与BAP1基因的种系突变存在联系。这引发了一系列亟待解答的问题：脑膜瘤在BAP1-TPDS患者中究竟是偶然巧合，还是构成了该综合征不可或缺的一部分？如果有关联，这些脑膜瘤有何独特的临床和病理特征？它们是否更具侵袭性，从而需要调整现有的患者管理策略？目前，针对BAP1-TPDS患者的标准化筛查指南主要聚焦于前述四种核心癌症，脑膜瘤的监测几乎是一片空白。这种认知的缺失，可能导致这部分高风险人群错失早期诊断和干预的良机。
为了解开这些谜团，来自美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心（The Ohio State University Wexner Medical Center）和纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究团队携手展开了一项深入调查。他们的研究成果最终形成论文，发表在神经肿瘤学领域的权威期刊《Journal of Neuro-Oncology》上。这项研究通过整合两大医疗中心的患者队列数据，并结合广泛的文献回顾，有力地证实了高分级脑膜瘤和脊髓膜瘤确实是BAP1-TPDS临床谱系中的重要成员，其发生率远高于普通人群，且呈现出发病年龄早、病理亚型独特（如横纹肌样和乳头状）、复发率高等特点。这一发现不仅扩展了我们对BAP1-TPDS疾病范围的理解，更直接呼吁临床医生应重新评估对该人群的监测方案，考虑将颅脊影像学筛查纳入常规，以期实现早发现、早管理，改善患者预后。
为了开展此项研究，作者主要运用了以下几种关键技术方法：首先，对两个独立机构（俄亥俄州立大学和纪念斯隆-凯特琳癌症中心）中携带BAP1种系致病性或可能致病性（P/LP）变异的患者进行了回顾性病历审查，时间跨度为2010年10月1日至2025年4月21日，共纳入237名受试者进行分析。其次，对已有肿瘤组织样本（共6例）进行了病理学重新评估，包括按照2021年中枢神经系统肿瘤WHO分类标准更新分级，并利用免疫组织化学（IHC）技术检测肿瘤组织中BAP1蛋白的表达缺失情况以及增殖标记物Ki67的水平。此外，研究还系统性地检索了PubMed和Scopus数据库，对已发表的、携带BAP1种系P/LP变异的脑膜瘤病例报告进行了全面的文献综述，以整合更广泛的证据。
研究结果
人口统计学特征
在总共237名BAP1-TPDS受试者中，共发现16例有脑膜瘤病史，患病率达6.8%。这些患者的平均诊断年龄为44.5岁（范围17-71岁），显著早于普通脑膜瘤人群的平均诊断年龄（约66岁）。患者中女性占主导（75%）。值得注意的是，有4例脑膜瘤是在针对已知BAP1突变状态进行的监测影像中被发现的。
肿瘤特征、组织病理学和临床结局
- •
发病部位与病理亚型：绝大多数（81.3%）脑膜瘤位于颅内。在病理确诊的病例中，横纹肌样形态最为常见（占38.5%），其次为非特异性的不典型病理、乳头状形态以及兼具横纹肌样和乳头状的混合形态。研究还报告了一例患者在脑膜瘤手术后出现了脑膜囊性复发以及独立的脊髓膜上皮囊肿。
- •
肿瘤分级与复发：在有分级信息的肿瘤中，高达80%（8/10）为高分级（WHO 2级或3级）。在可获得随访数据的患者中，局部复发率高达41.7%（5/12例）。研究对6例有存档组织的肿瘤进行了重新评估，根据2021年新标准下调了其中2例的分级。
- •
BAP1双等位基因失活证据：在有肿瘤组织可供检测的患者中，83.3%（5/6）通过免疫组化显示肿瘤细胞BAP1蛋白表达缺失，这为BAP1双等位基因失活（即两个拷贝均功能丧失）提供了证据，是肿瘤发生的关键分子事件。
- •
文献综述佐证：对已发表病例的综述结果与本研究队列的发现高度一致，均支持脑膜瘤在BAP1-TPDS患者中发病年龄早、高分级肿瘤多见以及独特的横纹肌样/乳头状病理表型。
讨论与结论
本研究的讨论部分着重强调了将脑膜瘤筛查纳入BAP1-TPDS患者管理的新兴优先事项。主要论点归纳如下：
- 1.
确证关联与修正认知：本研究将BAP1-TPDS患者中脑膜瘤的预估患病率从早期文献中的约1.7%大幅提升至6.8%，提供了强有力的证据表明高分级脑膜瘤和脊髓膜瘤是BAP1-TPDS临床谱系的一部分。这修正了以往对该综合征肿瘤风险的认知。
- 2.
揭示独特且高风险的病理表型：研究突出表明，与BAP1-TPDS相关的脑膜瘤常具有横纹肌样和/或乳头状等独特形态学特征。尽管根据2021年WHO分类，这些形态本身不再自动定义为高级别，但BAP1失活的这类肿瘤表现出更具侵袭性的临床行为（如更高的复发率），因此需要密切随访。研究建议将BAP1检测纳入脑膜瘤的分子测试，以辅助诊断、分级和预后判断。鉴于这些肿瘤中种系突变比例较高，对确诊的BAP1突变脑膜瘤患者进行反射性种系基因检测是推荐的。
- 3.
强调筛查的必要性与建议：研究指出，BAP1-TPDS患者发生脑膜瘤的风险增高，且诊断年龄显著提前（本队列中25%的患者在30岁前确诊，最小仅17岁）。然而，目前缺乏针对该人群脑膜瘤的标准化筛查指南。基于此，作者强烈建议应考虑对BAP1-TPDS人群启动定期的颅脊影像学（如MRI）筛查，起始时间应早于目前其他癌症（如肾癌）筛查建议的30岁，可能需要在青春期左右开始，以便早期发现和处理。
- 4.
指出治疗挑战与未来方向：尽管手术切除加放疗是当前高分级脑膜瘤的主要治疗方式，但本研究观察到BAP1-TPDS相关的脑膜瘤复发率较高。这提示需要探索更有效的治疗策略。值得注意的是，临床前研究表明，BAP1功能缺失的肿瘤可能对EZH2抑制剂和PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂等靶向治疗敏感，目前已有相关临床试验在进行中。这为未来针对这类特定分子亚型脑膜瘤的精准治疗带来了希望。
综上所述，这项研究通过扎实的临床数据分析和文献整合，成功地将脑膜瘤定位为BAP1肿瘤易感综合征的一个重要临床表现。它不仅深化了我们对这一遗传综合征的理解，更具有直接的临床转化意义：呼吁并初步论证了对BAP1-TPDS携带者进行早期、定期颅脊影像学监测的合理性与紧迫性，旨在通过主动监测实现早期干预，最终改善这一特定高风险人群的健康结局。同时，研究也指出了未来在探索BAP1失活脑膜瘤最佳治疗方案和分子机制方面的方向。
