《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Formulation Optimization and Evaluation of Metformin Hydrochloride Orally Disintegrating Tablets Using Spray Drying and D-Optimal Design of Experiments
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为解决吞咽困难患者的用药依从性问题，研究人员针对盐酸二甲双胍（Met.HCl）这一2型糖尿病（T2DM）一线药物，开展了口崩片（ODT）的处方优化研究。通过喷雾干燥技术预处理药物以掩味增溶，并采用D-最优实验设计（DOE）优化辅料配比与压片参数。最终获得的优化片剂在保持高硬度（70 N）的同时，实现了快速崩解（< 30 s）与5分钟内药物完全释放，并在加速稳定性试验中表现良好。该研究为开发兼具机械强度与快速释药性能的患者友好型口服固体制剂提供了有效策略。
论文解读
在2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）的漫长治疗历程中，盐酸二甲双胍（Metformin Hydrochloride, Met.HCl）作为一线药物，其地位无可撼动。然而，对于数百万存在吞咽困难（dysphagia）的老年患者或特定人群而言，每日面对需要用水送服、体积相对较大的常规片剂，可能意味着不适、焦虑甚至中断治疗的风险。传统的片剂形式与口服溶液各有局限：片剂难以吞咽，而液体剂型则存在误吸、剂量不精确等隐患。这使得开发一种既能方便服用、又能保证药效的新型剂型，成为提升患者生活质量与治疗依从性的关键一环。口崩片（Orally Disintegrating Tablets, ODT）正是在此背景下应运而生的一种理想选择——它能于口腔唾液中迅速崩解，无需饮水即可服下，且能提供更快的起效速度。然而，将高剂量、味道苦涩的盐酸二甲双胍制成口崩片并非易事，需要在快速崩解与足够机械强度之间找到精妙的平衡，同时还需有效掩盖药物的不良口味。
为了攻克这些难题，并探索一种系统化、高效的处方开发路径，一项题为《基于喷雾干燥与D-最优实验设计优化盐酸二甲双胍口崩片的处方与评估》的研究在《Journal of Pharmaceutical Innovation》期刊上发表。该研究巧妙地融合了材料预处理技术与先进的实验设计方法，旨在开发一种性能优越、患者友好的盐酸二甲双胍口崩片。
为了开展这项研究，作者团队主要运用了以下几项关键技术方法：首先，采用喷雾干燥技术对盐酸二甲双胍原料进行共处理，将其与聚乙烯醇（PVA）、甘露醇和甜味剂三氯蔗糖一同处理，旨在改善粉末的可压片性并掩蔽苦味。其次，研究核心采用了D-最优实验设计这一统计工具，系统性地考察了共处理药物比例、共处理辅料比例、压片压力以及五种不同品牌市售共处理辅料（如Pharmaburst?500）等多个变量对粉末流动性、片剂硬度和崩解时间等关键质量属性的影响，并通过模型预测进行多目标优化。最后，对优化后的处方进行了全面的体外评价，包括使用扫描电镜观察形貌，通过差示扫描量热法和X射线衍射进行固态表征，并系统测试了片剂的硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度、机械性能以及通过感官评价小组进行的苦味值测定，并进行了为期6个月的加速稳定性研究。
研究结果部分详细展示了从处方设计到最终产品评价的全过程发现：
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通过D-最优混合物实验设计进行处方开发：实验设计模型成功揭示了各变量对关键质量属性的影响。结果表明，增加共处理辅料比例能提高片剂硬度并缩短崩解时间，而增加药物比例则延长崩解时间。压缩压力与药物/辅料比例的交互作用显著影响硬度。模型预测出的最优处方包含68%的共处理盐酸二甲双胍、32%的共处理辅料（品牌为Pharmaburst?500），并在1600 psi压力下压片。验证实验表明模型对硬度的预测最为准确。
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对盐酸二甲双胍口崩片粉末混合物的评价：
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固态表征与相容性研究：差示扫描量热法分析显示，优化处方粉末混合物的熔融峰变宽且温度降低，表明药物与亲水性辅料可能形成了低共熔混合物。X射线衍射图谱中药物特征峰强度减弱、变宽，提示药物的结晶结构受到辅料干扰。傅里叶变换红外光谱则证实药物的化学结构未发生改变。
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粉末混合物与压片表面形态：扫描电镜图像显示，喷雾干燥得到的共处理药物为多孔球形团聚体。压片后，粒子发生破碎和塑性变形，形成具有残留孔隙的致密结构，这种结构既有利于形成强机械键合，又为水分快速渗透和崩解提供了通道。
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粉末流动性、密度与粒径分布：优化处方的粉末流动性被评为“较差”，这主要源于其细小的粒径和广泛的粒径分布。然而，较小的粒径有助于改善口感和压缩性。其真实密度较低，与处方中含有大量低密度辅料有关。
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对压制的盐酸二甲双胍口崩片片剂的评价：
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与市售盐酸二甲双胍片剂相比，优化口崩片在关键指标上表现出色：崩解时间极快（21.5秒），脆碎度极低（0.09%），硬度良好（72.80 N），片重差异和含量均匀度均符合药典要求。其快速崩解得益于辅料中亲水性成分和超级崩解剂的协同作用。
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溶出测试：优化口崩片在5分钟内即释放超过80%的药物，早期溶出速率优于市售片剂。尽管存在因掩味目的而由PVA引起的轻微初始延迟，但其溶出效率与市售片相当。
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可压片性与机械性能：Heckel分析和Kawakita分析表明，该粉末混合物具有较低的屈服压力和良好的可压缩性，主要表现出塑性变形行为。片剂的抗张强度随孔隙率降低而增加，显示出通过控制压缩压力来平衡强度与崩解性能的可能性。
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苦味评价：通过感官评价小组测得的苦味值（Bitterness Value, BV）平均为129.17，远低于对照品盐酸奎宁（BV 200,000），证明通过喷雾干燥结合甜味剂和聚合物进行的掩味处理非常有效。
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加速稳定性研究：在40°C / 75%相对湿度的条件下储存6个月，优化片剂的药物含量、硬度、崩解时间等关键指标均保持稳定，溶出行为虽有微小变化但仍符合要求，证明了其良好的物理稳定性。
归纳研究结论与讨论：本研究成功地将盐酸二甲双胍制成了一种性能优异的口崩片。通过喷雾干燥共处理技术有效改善了药物的可压片性和口感，并利用D-最优实验设计系统化地优化了处方工艺，最终获得的片剂完美兼顾了快速崩解（<30秒）与高机械强度（>70 N）这对通常在口崩片开发中相互矛盾的特性。该处方在体外能实现药物的快速完全释放，并具有良好的掩味效果和加速条件下的稳定性。这项研究的意义在于，它为解决高剂量、苦味药物的患者友好型剂型开发提供了一条行之有效的技术路径——即结合材料预处理与统计实验设计进行理性处方开发。所开发的盐酸二甲双胍口崩片为吞咽困难或寻求更方便服药方式的2型糖尿病患者提供了一个有前景的替代选择，有望直接提升这类患者的用药依从性和生活质量。同时，文中采用的策略也可为其他具有类似挑战的药物的剂型改良提供参考。作者在讨论中也指出，当前处方的剂量为250毫克，未来工作需要进一步提高载药量以满足全治疗剂量需求，并进行体内研究以评估其生物利用度和临床效益。随着全球糖尿病患病率上升以及对便捷给药形式需求的增长，此项研究有望加速盐酸二甲双胍口崩片乃至更广泛类别患者友好型口服制剂的市场转化与应用。
