《Journal of Physiology and Biochemistry》：Liver fibrosis and type 2 diabetes modulate postprandial incretin and glucagon responses in fatty liver disease
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为探究肝纤维化(F)与2型糖尿病(T2D)如何共同影响代谢相关脂肪性肝病(MASLD)患者的肠促胰素（GLP-1, GIP, GLP-2）与胰高血糖素的餐后分泌动态，研究人员对34名患者进行分层并完成标准餐耐量试验(MTT)。研究发现，肝纤维化独立地成为GLP-1分泌模式的主要预测因子，而与T2D并存时显著加剧胰高血糖素分泌失调。该研究揭示了MASLD进展中重要的代谢激素改变，为针对肠促胰素轴的精准治疗策略提供了新见解。
在当今肥胖和代谢综合征高发的时代，代谢相关脂肪性肝病（Metabolically Associated Steatotic Liver Disease, MASLD）已经成为全球最常见的慢性肝病，其疾病谱可从单纯的肝脏脂肪变性，进展为伴有炎症的脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis, MASH），并最终可能导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。更棘手的是，MASLD与2型糖尿病（Type 2 Diabetes, T2D）常常“狼狈为奸”，形成一种恶性循环。一方面，胰岛素抵抗是MASLD的核心病理生理基础；另一方面，T2D又显著加速MASLD向肝纤维化等严重阶段进展。然而，在这对“难兄难弟”相互作用的复杂网络中，一个关键的调控枢纽——肠促胰素（Incretin）和胰高血糖素（Glucagon）等激素系统——究竟扮演了怎样的角色，尤其是在肝纤维化背景下有何变化，尚不十分清晰。
肝脏不仅是代谢的中心器官，也是激素作用的重要靶点和清除场所。当我们进食后，肠道会分泌一系列激素，如胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1, GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide, GIP）和胰高血糖素样肽-2（Glucagon-Like Peptide-2, GLP-2），它们统称为肠促胰素，负责调控餐后血糖的稳定。GLP-1能“聪明地”促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放，而GIP在T2D患者中却可能产生相反效果，刺激胰高血糖素分泌，加重高血糖。胰高血糖素本身是升高血糖的关键激素，在T2D和MASLD患者中其分泌抑制常常失灵。那么，当肝脏因纤维化而“变硬”、功能受损时，这些精密的激素对话是否会被打乱？肝纤维化和T2D是单独还是联手搞乱了这场“激素交响乐”？这正是本研究试图解答的核心科学问题。为了解决这些疑问，明确肝纤维化与T2D对MASLD患者餐后激素应答的影响，并为未来的精准治疗寻找线索，研究人员在《Journal of Physiology and Biochemistry》上发表了这项探索性研究。
研究人员开展此项研究，主要采用了以下几个关键技术方法：首先，他们从西班牙塔拉戈纳的Joan XXIII大学医院招募了34名符合MASLD诊断标准的患者，并根据肝纤维化（通过瞬时弹性成像TM检测，阈值≥9 kPa）和T2D状况，将患者精准分为四个队列：无纤维化无T2D组（NF）、无纤维化有T2D组（NFD）、有纤维化无T2D组（F）以及有纤维化有T2D组（FD）。其次，所有受试者都完成了一项标准化的3小时餐耐量试验（Meal Tolerance Test, MTT），在试验期间按预定时间点频繁采集血样。最后，利用酶联免疫吸附测定（ELISA）等标准化实验室方法，精确测定了血浆中的葡萄糖、胰岛素、C肽、胰高血糖素、GLP-1、GIP和GLP-2水平，并计算了包括曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛素敏感性指数（ISI-Matsuda）在内的一系列关键代谢参数，以全面评估激素分泌动态和代谢状态。
研究结果
1. 纤维化破坏无T2D的MASLD患者的葡萄糖稳态和胰岛素敏感性
研究首先确认了分组患者的基线特征。分析发现，无论是否患有T2D，存在肝纤维化（F组和FD组）的患者，与无纤维化组（NF）相比，都表现出更高的餐后血糖水平、高胰岛素血症和更严重的胰岛素抵抗。特别值得注意的是，即使在没有T2D的纤维化患者（F组）中，其餐后120分钟的血糖和总血糖AUC也显著高于NF组，胰岛素分泌的时相模式也出现了类似T2D患者的紊乱，即早期胰岛素分泌峰减弱，而后期胰岛素水平持续偏高。这表明，肝纤维化本身就能独立导致葡萄糖稳态的恶化和β细胞功能的早期异常。
2. T2D独立于纤维化破坏MASLD患者的餐后胰高血糖素反应
在健康的生理状态下，进餐会抑制胰高血糖素的分泌。然而在本研究中，所有T2D患者（NFD组和FD组）均表现出餐后胰高血糖素抑制的失灵，其胰高血糖素峰值和总暴露量（AUC）均显著升高。相比之下，仅有肝纤维化而无T2D的患者（F组），其胰高血糖素反应介于NF组和T2D组之间，呈现出一种中间状态。这一结果清晰地表明，T2D是导致餐后胰高血糖素分泌失调的主要驱动因素，而肝纤维化则起到了部分修饰作用。
3. 伴有肝纤维化和T2D的MASLD患者表现出受损的GLP-1反应但保留的GIP反应
这是本研究最核心的发现之一。GLP-1的分泌模式在不同组间存在显著差异。肝纤维化（F组）和T2D（NFD和FD组）均与空腹及餐后GLP-1水平的升高相关。其中，同时患有纤维化和T2D的FD组表现最为突出，其空腹、峰值GLP-1水平以及早期（AUC60’）和总AUC，相比NF组分别升高了1.9倍、1.8倍和1.9倍。与之形成鲜明对比的是，除了NFD组空腹GIP水平升高外，各组的GIP餐后分泌反应基本相似。这揭示了在MASLD进展中，GLP-1和GIP这两种主要的肠促胰素受到了截然不同的调控。
4. 肝纤维化和T2D共同显著增强基础和餐后GLP-2分泌
GLP-2的分泌模式与GLP-1类似。研究发现，FD组的空腹和峰值GLP-2水平，以及AUC60’和总AUC，均显著高于NF组。这表明，肝纤维化和T2D共存时，能最大程度地刺激GLP-2的分泌。GLP-2主要参与维持肠道屏障功能和肠道稳态，其升高可能反映了在肝病和代谢应激下，机体通过“肠-肝轴”进行代偿性调节的尝试。
5. 肝纤维化是GLP-1和GLP-2分泌模式的决定因素
为了找出影响激素分泌的关键因素，研究人员进行了逐步回归分析。结果极具说服力：肝纤维化程度（以瞬时弹性成像值TE表示）是预测GLP-1分泌各项参数（空腹水平、峰值、AUC等）最强、最一致的因子，其标准化系数（β）和决定系数（R2）均很高。对于GLP-2，体重指数（BMI）和肝纤维化共同决定了其分泌模式，其中BMI对空腹水平影响更大，而动态分泌则同时受BMI和纤维化影响。这一分析从统计学上确立了肝纤维化在调控肠促胰素分泌中的核心地位。
研究结论与重要意义
本研究的结论明确而有力：在MASLD患者中，肝纤维化是调控肠促胰素（尤其是GLP-1）分泌模式的关键决定因素。无论患者是否合并T2D，肝纤维化的存在都独立地与更高的基础和餐后GLP-1水平相关。而T2D则主要与餐后胰高血糖素分泌抑制的失灵相关联。当肝纤维化与T2D并存时，二者会产生协同效应，导致最严重的GLP-1、GLP-2升高和胰高血糖素失调。
这项研究的意义重大，为理解和管理MASLD提供了新的视角。首先，它揭示了肝纤维化不仅仅是肝脏结构损伤的终点，其本身就是一个活跃的代谢调节者，能够显著改变肠道激素的分泌动态。这种“肝源性”对肠促胰素系统的调控，可能是连接肝脏病变与全身代谢紊乱的重要桥梁。其次，研究发现合并T2D和纤维化的患者GLP-1水平最高，这可能暗示了一种“GLP-1抵抗”状态，即尽管身体试图分泌更多GLP-1来对抗高血糖和代谢异常，但其效应却因受体下调或信号通路受损而减弱。这为临床上使用GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物（如司美格鲁肽、度拉糖肽等）治疗此类患者提供了理论基础：尽管患者自身GLP-1水平高，但外源性给予更强效、更持久的受体激动剂，仍可能克服抵抗，发挥降糖、减重和改善肝脏脂肪变性与纤维化的多重获益。事实上，近年来的临床试验也正支持GLP-1RA在MASLD/MASH治疗中的潜力。最后，研究强调了GLP-2在肝纤维化背景下的变化，提示针对“肠-肝轴”和肠道屏障功能的治疗策略（例如开发GLP-1/GLP-2双重受体激动剂）可能对改善肝脏炎症和纤维化具有独特价值。
总之，这项研究像一把钥匙，为我们打开了理解MASLD复杂代谢网络的一扇新门。它告诉我们，在评估和治疗MASLD，特别是合并T2D的患者时，必须将肝纤维化状态作为一个重要的考量维度。未来，针对肠促胰素系统的个体化、精准化治疗，有望成为打破MASLD与T2D恶性循环、改善患者长期预下的有力武器。
