《Research》：Intratumoral Androgens and Genetic Variants Driving Therapy Resistance in Prostate Cancer
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这篇综述系统探讨了去势抵抗性前列腺癌（CRPC）产生治疗抵抗的核心机制，聚焦于肿瘤内雄激素代谢重编程、雄激素受体（AR）信号通路改变（包括扩增、突变、剪接变异体）及与关键信号通路（如PI3K/AKT）的多维交互网络。文章强调了由遗传和表观遗传改变驱动的时空异质性与谱系可塑性在耐药中的关键作用，并综述了靶向CYP11A1、AR氨基末端结构域（NTD）及双极雄激素疗法（BAT）等新兴临床试验策略，为开发克服CRPC的精准疗法提供了理论基础。
在人口老龄化加剧的今天，前列腺癌（PCa）的疾病负担日益加重。尽管针对局部前列腺癌已有有效的监测或根治性手段，但一旦进展至晚期，尤其是发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）后，预后会急剧恶化。目前，雄激素剥夺疗法（ADT）联合雄激素受体（AR）信号抑制剂（ARSI）是晚期前列腺癌的标准系统治疗，但治疗抵抗几乎不可避免。这背后的核心，是一个围绕雄激素/AR轴构建的、极其复杂且动态演化的多维耐药网络。
肿瘤内雄激素水平的调控与代谢机制
尽管ADT能将循环睾酮降至去势水平，但肿瘤组织内仍可检测到活性雄激素的持续存在。这主要归功于肿瘤细胞的代谢“绝技”。CRPC中维持肿瘤内雄激素主要通过四条代谢途径：经典通路、后门通路、5α-雄烷二酮（5α-dione）通路和11β-羟基雄烯二酮（11OHA4）通路。
一方面，肿瘤细胞可以“自力更生”，以胆固醇为原料进行从头合成。更重要的是，在ADT后，肾上腺分泌的雄激素前体——如硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）、脱氢表雄酮（DHEA）、雄烯二酮（AED）等——成为肿瘤内雄激素的主要外源性来源。前列腺癌细胞会上调有机阴离子转运多肽来摄取DHEAS，并通过一系列酶（如类固醇硫酸酯酶、AKR1C3、SRD5A1等）将其转化为强效的雄激素，如双氢睾酮（DHT）。其中，5α-dione通路可能因其代谢效率和简单性而占据主导。更令人警惕的是，在CRPC中激活的11OHA4通路会产生11-氧代雄激素（如11-酮基睾酮），其激活AR的效力与经典雄激素相当，且能抵抗失活。
这种代谢重编程受到多层次的精密调控。异常的胆固醇积累为雄激素合成提供了丰富的底物，其中固醇调节元件结合蛋白（SREBP）是关键转录因子。在低雄激素环境下，磷酸化的SREBP1可促进组蛋白H2AK130ac富集，进而上调胆固醇合成基因。表观遗传机制也动态参与调节，例如，去甲基化酶LSD1在高雄激素环境下抑制AR及雄激素合成酶表达，而在低雄激素环境下则作用相反。肿瘤微环境（TME）也“推波助澜”，癌细胞相关的成纤维细胞（CAF）等基质细胞可分泌白细胞介素-6（IL-6）、胰岛素样生长因子-2（IGF-2）等因子，上调肿瘤细胞中的StAR、CYP11A1、AKR1C3等酶的表达，增强雄激素的从头合成。
AR信号通路与AR变异体
充足的肿瘤内雄激素为AR的持续激活提供了配体基础，但在治疗压力下，AR通路自身的改变构成了驱动耐药的另一核心支柱。
经典的AR通路是配体依赖的。雄激素与AR的配体结合域（LBD）结合后，诱导构象变化，使其入核并结合雄激素反应元件，调控细胞增殖等相关基因。有趣的是，在某些细胞背景下，AR也可能通过反式激活P21来抑制增殖，发挥肿瘤抑制作用。这一特性甚至被转化为一种新的治疗策略——双极雄激素疗法（BAT），即通过给予高剂量睾酮，使AR过度激活导致DNA损伤和细胞周期阻滞，在临床试验中显示出前景。
然而，在ADT压力下，前列腺癌细胞通过激活非经典通路来维持AR信号。这包括：
- 1.
AR扩增：在50%至85%的CRPC中出现，通过增加AR蛋白量来放大低浓度配体产生的信号。
- 2.
AR剪接变异体（AR-Vs）：最常见的是AR-V7，其通常缺乏LBD，能够不依赖配体而持续激活转录，是导致药物抵抗的关键因素。AR-V7的下游效应因子如Latrophilins（LPHNs），可通过激活JAK2/STAT3通路驱动肿瘤进展。
- 3.
AR点突变：多发于LBD（如T877A），改变AR的构象和亲和力，使拮抗剂失效，甚至可能将恩杂鲁胺等药物转化为部分激动剂。
- 4.
替代激活：生长因子（如IGF-1、EGF）和细胞因子（如IL-6）可通过激活下游激酶（如PKA、MAPK、SRC）来磷酸化并激活AR转录。此外，糖皮质激素受体（GR）在ADT后表达上调，可激活部分AR敏感靶基因，形成旁路信号。
AR的多维耐药网络
前列腺癌的进展由一系列与AR信号交互并影响治疗反应的体细胞遗传改变所驱动，形成一个多维耐药网络。
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AR信号相关遗传改变：早期事件包括TMPRSS2-ERG融合、PTEN缺失和SPOP突变，而KMT2C、TP53、RB1和AR的改变更多富集于晚期疾病。例如，TP53/RB1缺失可通过EZH2介导的表观遗传沉默抑制AR和管腔基因表达，共同促进谱系可塑性、AR丢失和神经内分泌（NE）分化，导致对内分泌治疗的内在抵抗。
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DDR缺陷与AR信号的协同：超过20%的转移性CRPC（mCRPC）存在DNA损伤修复（DDR）通路缺陷，如同源重组修复（HRR）相关基因（BRCA1/2， ATM）突变。AR信号可促进DDR相关基因表达以维持基因组完整性，而抑制AR信号则会下调HRR基因表达，增加DNA损伤积累。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）不仅参与DDR，还可作为转录共调节因子增强AR的转录活性。因此，对HRR缺陷患者联合使用AR抑制剂和PARP抑制剂可显著增强疗效。
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AR相关通路的突变/激活：AR通路与PI3K/AKT、WNT/β-catenin、NF-κB等多种信号通路存在广泛交互对话。例如，PI3K/AKT/mTOR通路与AR信号存在双向串扰：AR可非转录性快速激活PI3K/AKT，而长期来看，PI3K通路又可通过抑制FOXO1–HER2/3轴来抑制AR信号。这种平衡导致单一通路靶向治疗会引起另一通路的代偿性激活，从而产生耐药。NF-κB通路可通过其p50/p65异源二聚体促进AR和SRD5A表达，也可通过p52亚基在雄激素剥夺条件下结合AR的NTD来激活AR转录。此外，肿瘤微环境来源的过量IGF-1可通过IGF-1受体（IGF-1R）诱导不依赖配体的AR激活和核转位，而IGF1R本身也是AR的直接靶基因，形成自我强化的正反馈循环。
AR信号的时空异质性与动态演化
上述分子改变在肿瘤内并非均匀分布，也非静止不变。肿瘤的空间结构异质性及其在治疗压力下的动态演化，导致了高度复杂和个体化的耐药机制。
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空间异质性：约80%的前列腺癌存在多灶性独立克隆。原发灶以AR+细胞为主，但含少数AR-/低表达的细胞，这些细胞具有干细胞特征，对内分泌治疗有内在抗性。转移灶通常呈单克隆起源，但相较于原发灶，其AR通路过度激活和AR-/低表达表型的频率更高，并且富集PTEN、TP53、RB1等缺失。在治疗抵抗过程中，转移灶可从AR+NE-细胞表型转变为AR-（双阴性前列腺癌，DNPC）或神经内分泌表型（NEPC）。
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时间异质性：在疾病早期，AR改变并不常见，但已存在具有适应性、CRPC样特征的细胞亚群。内分泌治疗通过诱导和选择双重机制塑造AR通路并驱动抵抗。一方面，ADT和ARSI对SPOP突变和AR+亚群更有效，使得AR-/低表达的细胞在CRPC中逐渐占主导。另一方面，治疗压力迫使AR+肿瘤亚群通过增强雄激素合成、激活非经典AR或替代通路来适应。随着TP53/RB1等抑癌基因缺失的积累，基因组不稳定性增加，谱系可塑性增强。在ADT压力下，FOXA2和ASCL1等转录因子上调，驱动肿瘤细胞向NEPC转分化。
挑战与未来方向
克服前列腺癌治疗抵抗需要多维度理解AR信号适应、干细胞可塑性和神经内分泌转化。未来研究应强调使用系列患者样本、液体活检、基因工程小鼠模型和患者来源类器官（PDO），结合高分辨率单细胞和空间多组学技术。研究方向包括：
- 1.
探索联合靶向策略：积极探索AR信号与NF-κB等其他替代通路的共靶向治疗潜力。
- 2.
深入代谢与表观遗传交互：研究雄激素代谢如何影响表观遗传，以及转录后修饰如何重塑雄激素代谢酶的表达谱。
- 3.
阐明代谢-免疫轴：探究肿瘤内雄激素代谢/通路是否能调节特定免疫细胞功能，以及免疫细胞衍生细胞因子是否反馈影响肿瘤细胞雄激素合成/信号。
- 4.
开发新型生物标志物与动态监测：利用纵向液体活检技术（如循环肿瘤DNA表观遗传谱与雄激素代谢物谱联合分析）和空间多组学技术，无创、原位监测耐药克隆的进化轨迹。
- 5.
关注早期干预与晚期亚型：早期识别高风险患者，考虑在根治性治疗后进行辅助靶向干预以防止耐药克隆扩增。针对NEPC等晚期侵袭性亚型，积极探索谱系特异性靶点（如glypican-3）及潜在联合策略。
总之，全面阐明以AR为中心的多维耐药网络，通过精准干预共靶向雄激素代谢重编程和AR交互通路，并结合动态监测技术追踪和对抗耐药克隆的进化，是克服前列腺癌治疗抵抗屏障的关键。未来努力应聚焦于识别雄激素信号轴内的关键靶点，并开发协同的治疗和转化策略以抑制谱系可塑性。
