对致编辑信的回复

《Human Genomics》：Response to Letter to the Editor

作者感谢审稿人意见，针对LACC1基因c.658G→A突变的功能缺失、表型异质性和结构代谢影响进行回应，并计划结合转录组分析和代谢流研究深入探索该突变与关节炎的关联机制。

致编辑：

我们感谢杨博士和王博士对我们最近发表的论文《家族性幼年特发性关节炎中一种新的LACC1变异c.658G > A (p.Asp220Asn)：鉴定与功能分析》[1]所提出的宝贵意见和关注。我们非常感谢他们富有洞察力的讨论，这些讨论指出了进一步探究机制和未来研究方向的要点。

我们针对他们的主要观点作如下回应：

1. 1. 功能表征及可能的显性负效应

我们同意，区分纯功能丧失（LOF）机制和显性负效应（DN）机制是一个重要的研究方向，尤其是鉴于目前对LACC1蛋白功能的理解还不够深入。尽管其他LACC1变异与蛋白质表达显著降低有关[2], 但我们的变异显示出表达的不确定性，这提示了疾病发生可能存在其他原因。虽然评估促炎细胞因子的生成会提供有价值的见解，但文献中的研究结果关于LACC1突变对促炎细胞因子分泌的影响并不一致[2,3,4,5]。有必要研究与LACC1功能相关的其他通路，以更好地理解导致疾病的多种机制。

1. 2. 受影响兄弟姐妹之间的表型差异

我们感谢作者对临床异质性的评论。我们认同表观遗传修饰、环境因素和微生物组组成等因素可能导致同一家庭内疾病表现的差异。我们正在进行的努力包括对患者来源的免疫细胞进行转录组分析，这可能有助于揭示影响疾病严重程度和表型的分子调控因子。

1. 3. 该变异的结构和代谢影响

我们认为分子动力学（MD）是一种适合探究这种突变机制影响的方法。在后续工作中，我们将对野生型蛋白和突变蛋白进行模拟分析，以评估突变对局部稳定性和螺旋结构的影响。由于该突变发生在α-螺旋的N端，而该区域的相互作用残基高度保守，因此我们推测突变可能干扰螺旋的形成或 capped 结构。需要指出的是，仅通过分子动力学无法直接推断出蛋白质的亚细胞定位。我们计划与相关机构合作，在受影响个体的巨噬细胞中进行代谢流分析，这些研究将扩展我们目前的发现，并阐明LACC1缺乏的生化后果。

总之，我们感谢作者的建设性反馈，并很高兴有机会讨论这些重要的机制问题。他们的评论与我们的研究方向一致，即整合功能基因组学、结构建模和系统级分析，以深入理解与LACC1相关的关节炎。

此致

希巴·阿尔布洛希（第一作者）

纳杰拉·阿尔贾贝里（通讯作者）

阿拉伯联合酋长国大学医学院与健康科学学院