《Cancer Immunology, Immunotherapy》：A real-world comparison of nivolumab plus cabozantinib and pembrolizumab plus lenvatinib focusing on safety outcomes in metastatic renal cell carcinoma: results from the JK-FOOT consortium
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免疫检查点抑制剂联合疗法已成为转移性肾细胞癌标准一线治疗，但不同联合方案间的安全性与疗效差异尚缺乏头对头比较。本刊推荐一项来自JK-FOOT联盟的真实世界研究，其比较了纳武利尤单抗+卡博替尼与帕博利珠单抗+仑伐替尼在治疗转移性肾细胞癌中的安全性和肿瘤学结果，发现两种方案疗效相当，但后者重度治疗相关不良事件发生率更高，强调了毒性管理和医患共同决策的重要性。
在抗癌斗争的武器库中，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）的出现无疑是一场革命。对于晚期肾癌，尤其是转移性肾细胞癌（metastatic Renal Cell Carcinoma, mRCC）患者而言，以ICI为基础的联合疗法已成为他们与病魔搏斗的“标准装备”。这其中，两种备受瞩目的“明星组合”是：纳武利尤单抗联合卡博替尼，以及帕博利珠单抗联合仑伐替尼。在大型临床试验中，它们都展现出了超越传统靶向药的优越疗效，为患者带来了新的希望。然而，就像选择装备需要权衡性能与重量，在临床实践中，医生和患者也面临着一个关键抉择：面对疗效似乎都“很能打”的两种方案，究竟该如何选择？是更看重治疗的“威力”，还是更关心治疗过程中可能带来的“副作用”负担？
这个问题之所以棘手，是因为一直以来缺乏直接比较这两种方案安全性与疗效的“头对头”研究。虽然有一些网络荟萃分析（Network Meta-Analysis, NMA）尝试间接比较，但结论并不完全一致，且无法完全替代真实世界中的直接观察。医生们在做决定时，很大程度上依赖于个人经验和有限的间接数据，这使得治疗选择带有些许“摸着石头过河”的色彩。特别是考虑到联合治疗通常伴随着比单药治疗更高的毒性，如何平衡疗效获益与不良反应风险，实现治疗效益的最大化，成为临床决策的核心难点。为了填补这一知识空白，为临床实践提供更直接、更坚实的证据，一个由日本多家医疗机构组成的研究联盟（JK-FOOT）开展了一项大规模的真实世界研究，其结果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》期刊上。
为了回答上述问题，研究者们进行了一项多中心回顾性队列研究。他们从2018年1月至2025年6月期间，在日本8所大学医院和15所附属医院接受ICI联合治疗的627名患者中，筛选出185名符合条件的mRCC患者。这些患者被分为两组：81名接受了纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗，104名接受了帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗。研究的主要目的是比较两组患者的治疗相关不良事件（Treatment-related Adverse Events, TrAEs）发生情况，包括所有级别和严重（≥3级）的不良事件。为了更公平地比较两种方案的肿瘤学疗效（如客观缓解率、无进展生存期、总生存期等），研究人员采用了严谨的统计学方法——基于倾向性评分进行了一对一匹配，从而在最大程度上消除了两组患者在年龄、疾病风险等基线特征上的差异，使得比较结果更为可靠。
患者基线特征
在匹配前的整体队列中，纳武利尤单抗联合卡博替尼组的患者中位年龄更大（72岁对68岁），接受过肾切除术的比例也更高（70%对56%）。两组在国际转移性肾细胞癌数据库联盟风险分级分布上略有不同。
匹配队列中的安全性特征比较
这是本研究关注的重点。结果显示，任何级别的治疗相关不良事件在两组中都非常常见，发生率相近（纳武利尤单抗联合卡博替尼组90%，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组92%）。然而，关键的差异出现在严重不良事件上：帕博利珠单抗联合仑伐替尼组发生严重（≥3级）治疗相关不良事件的比例显著更高，达到44%，而纳武利尤单抗联合卡博替尼组为30%。
具体到不良反应的类型，两种方案也呈现出不同的“副作用谱”。纳武利尤单抗联合卡博替尼组更常见的手足皮肤反应，而帕博利珠单抗联合仑伐替尼组则在高血压、蛋白尿、恶心或食欲不振等方面发生率更高。在严重不良事件中，肝损伤是唯一在两组中发生率均超过10%的事件。尽管帕博利珠单抗联合仑伐替尼组的严重毒性更高，但两组在酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）的减量率（70%对76%）以及因不良事件导致的治疗中止率（21%对24%）方面没有显著差异，这说明在临床实践中，医生通过剂量调整和干预，成功管理了帕博利珠单抗联合仑伐替尼带来的更高毒性，保障了多数患者能够继续治疗。
匹配队列中的肿瘤学疗效比较
经过倾向性评分匹配后，两组各74名患者，基线特征达到良好平衡。在中位随访约17个月后，对肿瘤学疗效的分析显示：
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客观缓解率：两组相当，纳武利尤单抗联合卡博替尼组为66%，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组为71%。
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无进展生存期：1年无进展生存率分别为76.3%和70.9%，无显著差异。
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癌症特异性生存期与总生存期：两组的中位癌症特异性生存期和总生存期均无统计学差异。纳武利尤单抗联合卡博替尼组的中位总生存期为44个月，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组在随访期内尚未达到中位值。两年的总生存率分别为66.6%和78.3%。
这些结果表明，在消除基线差异后，两种一线联合治疗方案为转移性肾细胞癌患者带来的肿瘤缩退效果和生存获益是相似的。
最佳治疗反应
通过瀑布图展示的最佳治疗反应对比进一步证实了疗效的相似性。两组获得完全缓解和部分缓解的患者比例接近。
综合以上结果，本研究得出了明确的核心结论：在真实世界临床实践中，纳武利尤单抗联合卡博替尼与帕博利珠单抗联合仑伐替尼作为转移性肾细胞癌的一线治疗方案，展现了相似的抗肿瘤疗效。然而，帕博利珠单抗联合仑伐替尼方案与更高的严重治疗相关不良事件发生率相关。
这一发现具有重要的临床意义。它首次通过直接比较，揭示了两种常用方案在安全性方面的差异，为医患共同决策提供了关键信息。对于肿瘤负荷大、急需快速缩瘤的患者，疗效强劲且客观缓解率数值略高的帕博利珠单抗联合仑伐替尼可能是一个有吸引力的选择，但需要对其更高的毒性风险做好充分的管理预案，包括密切监测血压、尿蛋白、肝功能等。而对于高龄患者或对特定毒性（如严重高血压、蛋白尿）耐受性可能较差的患者，纳武利尤单抗联合卡博替尼可能提供了一个疗效相当但严重毒性谱相对不同的选项，尤其是其严重肝损伤虽常见但通常被认为是可管理的。
研究也指出，尽管帕博利珠单抗联合仑伐替尼的严重不良事件更多，但两组实际的治疗中止率相似，这凸显了临床医生通过积极剂量调整和干预进行毒性管理的能力。这提示我们，治疗方案的选择不应仅仅基于疗效数据，还应充分考虑患者的具体情况、毒性管理的复杂性和医疗团队的经验。最终，在免疫联合治疗时代，成功的治疗不仅依赖于药物本身的效力，更依赖于对不良反应的精细管理、与患者的充分沟通以及基于个体化评估的、审慎的“量体裁衣”式决策。这项真实世界研究，正是为这幅个体化治疗的蓝图，增添了一块坚实、重要的拼图。
