3型戈谢病患者中的眶周横纹肌肉瘤：病例报告与文献综述

《Egyptian Pediatric Association Gazette》：Orbital rhabdomyosarcoma in a patient with Gaucher disease type 3: a case report and literature review

Gaucher病类型3患者并发 orbital rhabdomyosarcoma 病例报告及肿瘤风险探讨

　　

摘要

背景

多项研究表明，戈谢病患者患恶性肿瘤的风险增加，尤其是血液系统癌症，这种情况在戈谢病1型患者中最为常见。相比之下，戈谢病3型患者患恶性肿瘤的风险尚未得到充分关注。

病例介绍

我们报告了一例戈谢病3型的青少年女性患者，她出现了逐渐加重的右侧眼球突出症状。进一步检查确诊为眼眶横纹肌肉瘤。

结论

戈谢病3型的表型谱较广。目前尚不清楚该疾病是否会增加患者患实体瘤的风险；在我们的病例中，两者可能是巧合共存，而非因果关系，但需要进一步研究来证实。

引言

戈谢病（GD）是一种常染色体隐性遗传疾病，由GBA1基因的致病性变异引起，该基因编码溶酶体酶β-葡萄糖脑苷脂酶（GCase）。这种酶在糖鞘脂的降解过程中起关键作用。GCase缺乏会导致其底物葡萄糖脑苷脂的逐渐积累，这是该疾病发病机制的关键因素。因此，戈谢病被归类为溶酶体贮积症[1。

戈谢病可分为三种临床类型：1型是最常见的类型，属于慢性非神经病变型，可累及内脏、骨骼和血液系统等。2型和3型患者也可能出现神经系统受累[2。

戈谢病3型属于慢性神经病变型，无种族倾向，估计每50,000例活产婴儿中就有1例患病。神经系统症状发展缓慢，通常在儿童后期出现。该疾病病程较长，表现为肝脾肿大、协调障碍、肌阵挛性癫痫发作、嗅觉减退、帕金森样运动症状、小脑性共济失调以及颅神经麻痹。携带c.1342G > C (p.Asp409His)变异纯合子的患者还会出现心脏瓣膜和升主动脉钙化[3。

所有临床亚型中，戈谢病均常见肝脾肿大和不同程度的骨髓造血细胞减少。除了这些典型特征外，还描述了一些非典型临床表现，这些表现支持该疾病与巨噬细胞相关的机制，包括肺动脉高压、帕金森病和恶性肿瘤[4。

已有研究报道戈谢病患者患癌症的风险增加，尤其是在1型患者中。戈谢病1型患者中，巨噬细胞活化异常和免疫功能障碍可能与恶性肿瘤的发生有关[5，这些变化不仅发生在代谢受累的器官（如骨髓）中，也发生在受疾病影响的次要器官（如内脏组织）中[6。

报道的恶性肿瘤类型多样，包括多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓系白血病、急性白血病、大B细胞和T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤，以及胶质母细胞瘤、肺癌、生殖细胞瘤、肝细胞癌和原发性骨肿瘤等实体瘤。然而，在这些患者中，血液系统恶性肿瘤仍然是最常见的肿瘤[7。

据我们所知，目前尚无关于戈谢病3型患者发生实体瘤的报道。

在本病例报告中，我们描述了一例戈谢病3型患者，她出现了逐渐加重的右侧眼球突出症状，最终被诊断为眼眶横纹肌肉瘤。

病例介绍

一名18岁的非近亲结婚女性患者在13个月大时被诊断为戈谢病3型。她的哥哥（14岁时因难治性癫痫去世）有戈谢病3型的家族史。患者最初表现为肝脾肿大、贫血和血小板减少以及轻度眼肌麻痹。初步实验室检查显示：全血细胞计数（CBC）显示白细胞计数6.5 × 103/μL、中性粒细胞1.9 × 103/μL、淋巴细胞2.4 × 103/μL、血红蛋白9.1 g/dL、平均红细胞体积（MCV）81 fL、平均血红蛋白含量（MCH）24 pg、血小板计数89 × 103/μL；血浆切溶酶水平为8300 umol/L/h（正常范围为4-80 umol/L/h），β-葡萄糖脑苷脂酶水平为0.138 umol/gmpr/h（正常范围为1–5 umol/gmpr/h）。基因检测显示她携带L444P纯合突变。她的肝脏体积为408 cc（1.9 MN），脾脏体积为92 cc（5.4 MN）。诊断时她的脑电图（EEG）正常。她从15个月大开始接受酶替代疗法（ERT），剂量为每公斤体重60 IU的伊米格鲁塞酶（imiglucerase），每两周一次。随访结果显示她的血液学指标和葡萄糖脑苷脂水平恢复正常，但在治疗的前4年内肝脾肿大持续存在，并出现了右侧颞叶的癫痫样放电活动。鉴于她的家族史，她的酶替代疗法剂量增加到每公斤体重120 IU，随后在病情稳定后再次降至每公斤体重60 IU。她在5岁时接受了斜视的手术治疗。

图1

(a) 肝脏和脾脏体积的随访显示，从2岁到6岁期间肝脾肿大逐渐加重，之后有所改善。（b）随访期间葡萄糖脑苷脂水平呈下降趋势

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病例介绍

这名18岁的女性患者为非近亲结婚所生，13个月大时被诊断为戈谢病3型。她的哥哥（14岁时因难治性癫痫去世）有戈谢病3型的家族史。患者最初表现为肝脾肿大、贫血和血小板减少以及轻度眼肌麻痹。初步实验室检查显示：白细胞计数6.5 × 103/μL、中性粒细胞1.9 × 103/μL、淋巴细胞2.4 × 103/μL、血红蛋白9.1 g/dL、平均红细胞体积81 fL、平均血红蛋白含量24 pg、血小板计数89 × 103/μL；血浆切溶酶水平为8300 umol/L/h（正常范围为4-80 umol/L/h），β-葡萄糖脑苷脂酶水平为0.138 umol/gmpr/h（正常范围为1–5 umol/gmpr/h）。基因检测显示她携带L444P纯合突变。她的肝脏体积为408 cc（1.9 MN），脾脏体积为92 cc（5.4 MN）。诊断时她的脑电图正常。她从15个月大开始接受酶替代疗法，剂量为每公斤体重60 IU的伊米格鲁塞酶。随访结果显示她的血液学指标和葡萄糖脑苷脂水平恢复正常，但在治疗的前4年内肝脾肿大持续存在，并出现了右侧颞叶的癫痫样放电活动。由于她的家族史，她的酶替代疗法剂量增加到每公斤体重120 IU，随后在病情稳定后再次降至每公斤体重60 IU。她还在5岁时接受了斜视的手术治疗。

图1

(a) 肝脏和脾脏体积的随访显示，从2岁到6岁期间肝脾肿大逐渐加重，之后有所改善。（b）随访期间葡萄糖脑苷脂水平呈下降趋势

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讨论

横纹肌肉瘤（RMS）是儿童头部和颈部最常见的软组织肉瘤，约占所有儿童恶性肿瘤的4%，其中约10%的病例伴有眼眶受累[8]。虽然有许多病例报告指出戈谢病1型与恶性肿瘤（尤其是血液系统癌症）之间存在关联，但关于戈谢病3型与恶性肿瘤（尤其是实体瘤）的关联的研究非常有限[910

Rosenbloom及其同事在2005年的研究中发现，戈谢病患者中实体瘤的发病率低于预期，这引发了关于戈谢病与实体瘤之间真正关联的不确定性[11

戈谢病与恶性肿瘤之间的精确分子和细胞机制尚未完全明了。已提出多种假说，包括慢性全身炎症、持续B细胞刺激、T细胞功能障碍、巨噬细胞极化向另一种活化型转变、脾切除术的影响、铁蛋白血症以及免疫失调[3, 5。

尽管我们的患者未接受脾切除术，但先前的研究（如针对N370S突变的戈谢病1型患者的研究）表明，无脾患者患恶性肿瘤的风险更高[1112。

关于酶替代疗法（ERT）对恶性肿瘤风险的影响，Mistry及其同事在2013年研究了在巨噬细胞靶向酶治疗时代，戈谢病1型患者的恶性肿瘤风险是否降低。他们的研究发现，随着伊米格鲁塞酶作为标准治疗的引入，癌症发病率呈下降趋势，这可能是由于内脏疾病得到改善、慢性炎症减少以及脾切除术需求降低[6。

在我们的病例中，患者的戈谢病通过酶替代疗法得到了良好控制，表现为内脏和血液学指标恢复正常、神经系统症状稳定以及葡萄糖脑苷脂水平下降。然而，酶替代疗法是否对戈谢病患者具有预防恶性肿瘤的作用仍不明确，需要进一步研究。

结论

戈谢病3型的表型谱较广。目前尚不清楚该疾病是否会增加患者患实体瘤的风险；在我们的病例中，两者可能是巧合共存，而非因果关系，但需要进一步研究来证实。