单细胞转录组学揭示了抗PD-1治疗相关药物性肝损伤的免疫学特征

《Journal of Gastroenterology》：Single-cell transcriptomics unveils the immunologic landscape of anti-PD-1-associated indirect drug-induced liver injury

【字体：大中小】 时间：2026年02月26日 来源：Journal of Gastroenterology 5.5

编辑推荐：

　　免疫检查点抑制剂PD-1抗体诱导的肝癌小鼠肝损伤机制研究首次利用单细胞测序技术，揭示肝细胞代谢紊乱、NETs形成及Cxcl2-Cxcr2、C3-Itgam/Itgb2信号通路激活是关键病理环节，并证实Ly6C高表达单核细胞介导的炎症反应在肝损伤进展中的作用。

摘要

背景

由免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的免疫相关不良事件（irAEs）已成为限制其在抗癌治疗中广泛应用的瓶颈。其中，免疫检查点抑制剂相关性肝损伤（ILICI）是一种独特的药物性肝损伤（DILI）类型，其临床管理已成为癌症治疗中的一个显著挑战。然而，ILICI的确切病理机制仍不清楚。

方法

我们在C57BL/6 J小鼠中建立了携带Lewis肺腺癌的模型，并对这些小鼠使用抗PD-1（αPD-1）进行治疗。随后，收集了两组小鼠的肝脏组织进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），并利用动物组织和患者样本验证了αPD-1诱导的肝损伤的核心致病机制。

结果

我们的模型显示，αPD-1治疗导致了一种以局部炎症浸润和纤维化为特征的肝脏表型，同时血清氨基转移酶（ALT）和促炎细胞因子水平升高。进一步的scRNA-seq分析表明，αPD-1组中的肝细胞表现出脂质代谢紊乱和NETosis（中性粒细胞胞外陷阱）增强的特征，此外CD8? T细胞数量增加且具有更高的细胞毒性，以及促炎型Ly6C^high单核细胞扩增。这些Ly6C^high单核细胞衍生的巨噬细胞通过Cxcl2–Cxcr2和C3-(Itgam/Itgb2)信号通路强有力地招募和激活中性粒细胞。通过动物组织和患者样本的验证，我们确定中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是αPD-1相关性肝损伤中的关键事件。

结论

本研究首次提供了在携带肿瘤的条件下αPD-1诱导的肝损伤小鼠模型中的肝脏微环境单细胞图谱，揭示了同时发生的代谢重编程和纤维化表型。此外，我们的发现表明NETosis的激活与肝损伤的进展密切相关，提示它可能在该病理过程中起着重要作用。

背景

由免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的免疫相关不良事件（irAEs）已成为限制其在抗癌治疗中广泛应用的瓶颈。其中，免疫检查点抑制剂相关性肝损伤（ILICI）是一种独特的药物性肝损伤（DILI）类型，其临床管理已成为癌症治疗中的一个显著挑战。然而，ILICI的确切病理机制仍不清楚。

方法

我们在C57BL/6 J小鼠中建立了携带Lewis肺腺癌的模型，并对这些小鼠使用抗PD-1（αPD-1）进行治疗。随后，收集了两组小鼠的肝脏组织进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），并利用动物组织和患者样本验证了αPD-1诱导的肝损伤的核心致病机制。

结果

我们的模型显示，αPD-1治疗导致了一种以局部炎症浸润和纤维化为特征的肝脏表型，同时血清氨基转移酶（ALT）和促炎细胞因子水平升高。进一步的scRNA-seq分析表明，αPD-1组中的肝细胞表现出脂质代谢紊乱和NETosis（中性粒细胞胞外陷阱）增强的特征，此外CD8? T细胞数量增加且具有更高的细胞毒性，以及促炎型Ly6C^high单核细胞扩增。这些Ly6C^high单核细胞衍生的巨噬细胞通过Cxcl2–Cxcr2和C3-(Itgam/Itgb2)信号通路强有力地招募和激活中性粒细胞。通过动物组织和患者样本的验证，我们确定中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是αPD-1相关性肝损伤中的关键事件。