《Frontiers in Oncology》：A preliminary study to evaluate efficacy and safety of Lugol’s solution following radioiodine for remnant ablation in differentiated thyroid cancer
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本前瞻性研究首次探索了卢戈氏液（Lugol’s Solution）辅助放射性碘（RAI）治疗在分化型甲状腺癌（DTC）患者中的价值。结果显示，术后使用RAI联合卢戈氏液虽早期不良事件发生率数值上稍高，但其清甲成功率非劣于单纯RAI组，且在采用更严格的刺激甲状腺球蛋白（sTg<0.2 ng/mL）标准时呈现显著优势，长期不良事件发生率更低。这为优化RAI治疗方案、提升疗效并降低长期毒性提供了新思路。
引言
甲状腺癌是全球及中国青少年和30岁以下年轻女性中最常见的恶性肿瘤，其中分化型甲状腺癌（DTC）占绝大多数病例。过去三十年来，该肿瘤发病率增长了六倍，主要归因于早期诊断筛查的普及。甲状腺切除术后，根据风险适应性策略，选择性实施放射性碘（RAI）治疗，用于清除甲状腺残余组织并治疗残留或转移性疾病。根据2025年美国甲状腺协会（2025 ATA）指南，RAI常规推荐用于高风险患者，而对于中低风险患者，则需个体化权衡潜在获益与风险及患者意愿。血清甲状腺球蛋白（Tg）本质上是分化型甲状腺组织（残留或复发）的高度敏感标志物，具有良好的特异性。RAI清甲主要通过减少或消除残余甲状腺组织，提高Tg作为持续或复发性疾病标志物的敏感性和特异性。然而，RAI也可能导致广泛的不良事件（AEs），主要由于放射性碘在唾液腺和泪腺中摄取较高，引发功能障碍。此外，还可能引发血小板和白细胞减少或第二原发恶性肿瘤。这些潜在毒性对生活质量构成重大威胁，尤其对于预期寿命较长的年轻患者。
为了优化临床风险-获益平衡，以往研究多聚焦于通过比较低活度与高活度放射性碘（131I）来优化剂量。相比之下，少有研究探索新方法以增强放射性碘在残余甲状腺中的积累，同时减少在其他正常器官（如其他腺体、骨髓等）中的蓄积。在甲状腺中，急性过量碘摄入会减少碘的有机化和甲状腺激素分泌，这被称为“沃尔夫-恰科夫效应”（Wolff-Chaikoff effect）。然而，这一规律并不适用于其他组织。基于此，提出假设：RAI治疗后急性给予过量稳定碘（卢戈氏液）可能抑制131I从残余甲状腺释放，并促进其从其他组织（如唾液腺和骨髓）中清除，从而最大程度地增强RAI疗效并降低毒性。因此，本随机对照试验旨在比较“RAI”组与“RAI+卢戈氏液”组的清甲成功率和副作用，探索一种创新的RAI实践模式。
方法
这项单中心前瞻性研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，并获得上海市第六人民医院机构审查委员会伦理委员会的批准（批准号：2019-142）。研究在中国临床试验注册中心注册，标识符为ChiCTR1900027705。所有患者在充分了解所有程序的目的和性质后签署了书面知情同意书。
患者来源于2020年6月至2023年10月期间从本中心前瞻性连续入组的DTC患者。纳入标准包括：(1)年龄18-70岁，甲状腺切除术后确诊为DTC；(2)在1-6个月内接受近全或全甲状腺切除术；(3)根据2015年ATA指南为低风险或中风险甲状腺癌且具有较低风险特征（即手术切缘阴性、无其他已知大体残留疾病或任何其他不良特征）；(4)计划在本中心进行RAI治疗；(5)左甲状腺素停药至少3周后，刺激甲状腺刺激激素（TSH）水平≥30 IU/mL；(6)在相同刺激条件下，刺激甲状腺球蛋白（sTg）水平为0–10 ng/mL，且甲状腺球蛋白抗体（TgAb）水平≤115 IU/mL；(7)为准备RAI治疗已进行为期2周的低碘饮食（LID）。
排除标准包括：(1)具有侵袭性肿瘤组织学（如高细胞型、鞋钉样变型、柱状细胞癌）；(2)术中发现肿瘤肉眼侵犯甲状腺外组织；(3)存在区域复发或远处转移；(4)3个月内接受过含碘造影剂的增强CT扫描；(5)既往接受过RAI治疗；(6)除手术和甲状腺激素替代治疗外，接受过任何其他治疗（如放疗）；(7)有其他恶性肿瘤病史。
患者被随机分为两组。随机序列由独立统计学家使用计算机生成的随机数字列表（SPSS，版本25.0，IBM Corp.）生成，并通过使用顺序编号、不透明、密封的信封确保分配隐蔽。试验组患者接受30 mCi的131I活度治疗，然后在131I治疗后72小时开始服用卢戈氏液（碘浓度0.499 mol/L）250uL，每日三次，连续十天（d1-d10，d1定义为复方碘口服溶液首次给药日）。在监督下监测该方案的依从性，研究护士每日电话确认每次剂量已服用。对照组患者仅接受30 mCi的131I活度治疗。本研究中所有患者在口服放射性碘（131I）治疗后48小时恢复左甲状腺素治疗。在6至9个月的随访时，进行放射性碘诊断性全身扫描（DxWBS），必要时进行单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描（SPECT/CT），并测量sTg水平。不良事件记录和评估在d3、d10以及RAI治疗后6-9个月时进行。
本研究的主要终点是在6-9个月随访时根据结构和/或生化证据定义的清甲成功。在充分的TSH刺激下（通过停用左甲状腺素≥3周实现，TSH ≥30 IU/mL），分别应用以下标准：(1)DxWBS显示甲状腺床无摄取，(2)sTg水平<1 ng/mL，(3)sTg水平<0.2 ng/mL，以及(4)DxWBS阴性且sTg<1 ng/mL的组合。次要终点是d3、d10（短期AEs）和6-9个月随访时（长期AEs）记录的不良事件。训练有素的研究者使用不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0指南对AEs进行分级。
连续变量以平均值±标准差表示，分类变量以频率和百分比表示。分类数据或事件频率使用Pearson卡方检验进行比较，连续变量使用Student’s t检验进行比较。进行线性和多元回归分析。所有检验均为双侧，p值小于0.05被认为具有统计学意义。
结果
人口统计学和基线特征
本研究共招募97例患者，其中女性71例，男性26例。根据2025年ATA指南，91.8%（89/97）的患者被分类为低-中风险和中-高风险组。对照组和试验组在这些风险类别的分布上没有显著差异（p = 0.383）。所有人口统计学和基线特征在两组间均衡良好，包括年龄、性别、癌症组织学、病理T分期、N分期、TNM分期、RAI前的TSH和sTg。所有患者在RAI给药前均接受颈部超声评估，甲状腺床均未发现残留甲状腺组织。
清甲成功率
从结构角度来看，RAI治疗后6-9个月接受DxWBS检查的患者中，对照组的清甲成功率为93.3%，试验组为91.2%（p = 0.748）。
为了从生化水平评估清甲成功，使用sTg<1 ng/mL作为6-9个月随访时的临界值。结果显示，与对照组相比，加用卢戈氏液导致了数值上更高的清甲成功率（试验组82.8% vs. 对照组66.7%，p = 0.131）。进一步，我们使用小于0.2 ng/mL作为更严格的sTg临界值来探索两组的疗效，试验组的清甲成功率远高于对照组（65.7% vs. 40.0%），显示出统计学显著性（p = 0.041）。这表明更多患者可能通过加用卢戈氏液实现清甲成功。此外，将sTg作为连续变量分析以评估卢戈氏液给药对sTg的影响。结果显示，与对照组相比，卢戈氏液在RAI治疗后显著降低了sTg水平（0.09 vs. 0.38 ng/mL，p = 0.025）。单变量和多变量分析均显示，卢戈氏液的给药与6-9个月随访时较低的sTg水平显著相关。
除了分别评估结构反应和生化反应外，我们还结合甲状腺床无可见摄取和sTg小于1 ng/mL作为清甲成功的指标。结果显示加用卢戈氏液组的成功率更高，但无统计学显著性（70.6% vs. 60.0%，p = 0.373）。
不良事件
所有AEs根据CTCAE v5.0均为1级。d3的毒性概况总结显示，对照组34%的患者和试验组46%的患者经历了不良事件，无统计学显著性（p = 0.230）。最常见的AEs在对照组和试验组中分别为颈部肿胀和疼痛（12.7% vs. 22%，p = 0.231）、食欲不振（6.3% vs. 18%，p = 0.083）和口干（8.5% vs. 20%，p = 0.101）。
关于d10的毒性，所有级别AEs的发生率较d3有所下降，表明正常组织逐渐恢复。未报告新的AEs。两组仍表现出相似的AEs发生率（19.1% vs.30%，p = 0.223）。最常见的AEs在对照组和试验组中分别为颈部肿胀和疼痛（10.6% vs. 14%，p = 0.619）和口干（6.3% vs. 20%，p = 0.053）。
然而，在6-9个月的随访期间，试验组的所有AEs均得到解决，而对照组有1例轻度干眼症和1例轻度口干症持续存在。
讨论
RAI治疗在DTC的治疗中发挥着重要作用。为优化临床风险-获益平衡已进行了大量努力。在这项初步研究中，尽管短期AE发生率数值上更高，但RAI后加用卢戈氏液显示了非劣的清甲疗效和数值上更低的长期AEs发生率。
本研究中91.8%（89/97）的患者属于低-中风险和中-高风险组，根据ATA 2015和ATA 2025指南，这些患者可能考虑进行RAI治疗。相比之下，6.2%（6/97）为低风险患者。低风险组术后RAI清甲的使用仍有争议。根据ATA 2025指南，不建议低风险患者使用RAI。然而，对于更广泛特征的患者（包括N1a疾病或BRAFV600E阳性DTC以及年轻年龄组），证据有限，这些患者的甲状腺癌生物学行为与老年患者不同。因此，如果低风险患者预期接受RAI，ATA 2025指南也推荐30–50 mCi的剂量，反映了部分低风险患者的临床需求。此外，考虑到RAI可能有助于早期发现隐匿性转移，中华医学会核医学分会也建议低风险患者进行RAI治疗，这表明了临床实践的复杂性。总之，本研究人群的基线特征反映了临床指南的演变、真实世界的临床实践和患者偏好。我们认为这项初步研究解决了一部分临床需求。
沃尔夫-恰科夫效应是指高碘摄入后，甲状腺暂时抑制碘的有机化过程（即碘与甲状腺球蛋白的结合），从而减少甲状腺激素（T3/T4）的合成和释放。这可能通过降低TPO mRNA、损害I-有机化来解释，最终导致I-在甲状腺中积累。与该理论一致，卢戈氏液组显示出数值上更高的清甲成功率（以sTg<1为临界值），以及显著更高的成功率（以更严格的sTg<0.2为临界值）。此外，单变量和多变量分析均显示，卢戈氏液的给药仍然是降低sTg水平的显著独立预测因素。
在治疗的前10天内，试验组（RAI+卢戈氏液）表现出更多的颈部肿胀和疼痛，部分归因于辐射诱导的细胞死亡、炎症、组织肿胀等。这表明卢戈氏液可能增加了残余甲状腺的碘积累，并进一步增强了放射性碘的清甲疗效。然而，随着正常组织的修复，所有颈部肿胀和疼痛在后期阶段（治疗后6-9个月）均得到缓解。在早期阶段，两组口干的发生率相似（d3时p = 0.101；d10时p = 0.053）。然而，在治疗后6-9个月，试验组所有口干患者均恢复，相比之下，对照组有1例患者口干未恢复。这可能部分归因于观察到循环中较高的碘负荷增加了唾液碘输出，导致唾液腺辐射损伤减少。此外，观察到卢戈氏液患者有更多胃肠道毒性的趋势，如食欲不振、恶心等。根据我们的观察，这更可能与卢戈氏液的苦味和金属味有关。因此，建议将卢戈氏液与果汁或牛奶同服以减轻胃肠道刺激。AEs总体上是可耐受的、临床可管理的，且两组间具有可比性。没有因AEs导致卢戈氏液剂量调整的情况。所有患者报告生活质量（QoL）未受影响。值得注意的是，本研究未正式进行生活质量和正常组织功能（如唾液腺）的量化评估。为了未来探索卢戈氏液对正常组织的保护作用，将进一步进行唾液腺功能测试和生活质量问卷调查，例如欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）和甲状腺癌特异性生活质量问卷（THYCA-QOL）。
本研究有几个局限性。首先，在研究设计阶段，sTg> 10 ng/mL的患者被排除在这项初步研究之外，因为担心这部分人群可能无法从卢戈氏液治疗中获益。排除这些患者可能低估了组间疗效和安全性的差异。其次，使用较低剂量131I（30mCi）导致AEs发生率降低，可能掩盖了卢戈氏液在减轻辐射相关毒性方面的效果。我们推测对于接受更高剂量RAI治疗（如100mCi或更多）的患者，卢戈氏液可能在后期阶段表现出明显的保护作用，尽管由于残余甲状腺中碘的增加可能加重早期不良反应。第三，RAI后正常组织功能（如唾液腺）的量化可以让我们更深入了解辐射诱导的损伤，但未进行相关测试。最后但同样重要的是，由于这项初步临床研究的单中心设计和小样本量，可能存在局限性，例如潜在的选择偏倚、AEs发生率低以及结果缺乏足够的统计学显著性。基于这些数据，为了确认RAI后卢戈氏液的疗效，需要进行多中心临床试验。研究人群将扩大至包括RAI前sTg >10 ng/mL的患者以及具有其他高风险特征的患者。应进一步进行唾液功能成像、血常规检查和其他正常组织功能的定量分析，以验证RAI治疗后卢戈氏液的安全性。
结论
在这项初步研究中，尽管短期AE发生率数值上更高，但RAI后加用卢戈氏液首次显示出非劣的清甲疗效和数值上更低的长期AEs发生率。然而，由于本研究样本量小且患者接受的RAI活度较低，需要更大样本量的研究来阐明卢戈氏液作为RAI治疗辅助手段的潜在有益作用。
