乌帕替尼治疗共患特应性皮炎与化脓性汗腺炎：一项真实世界的疗效观察

《Frontiers in Immunology》：Beneficial effects of upadacitinib on a subgroup of patients with atopic dermatitis and hidradenitis suppurativa: a multicenter, real-world retrospective study

这篇来自意大利的多中心真实世界回顾性研究，首次在临床上观察到JAK1抑制剂乌帕替尼对共患特应性皮炎（AD）和化脓性汗腺炎（HS）的患者表现出双重改善疗效。该研究证实了针对共享免疫通路（如JAK-STAT）的靶向治疗，有望为这类复杂共病患者提供新的有效治疗选择，具有重要的临床转化意义。

　　

1 引言

特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）是一种以剧烈瘙痒和湿疹样皮损为特征的慢性炎症性皮肤病，影响约15-25%的儿童和4-7%的成年人。化脓性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa, HS）则是一种累及顶泌汗腺部位皮肤的慢性复发性炎症性疾病，常见于腋窝、乳房、腹股沟和会阴部，约影响1%的普通人群，多见于20-29岁的年轻女性。

尽管AD与HS在临床表现上差异显著，但文献已报道两者可共存。流行病学研究显示，二者共享一些系统性共病（如高血压、肥胖和精神障碍）以及共同的危险因素（如吸烟、女性和非裔美国人种）。过去认为AD和HS由不同的免疫通路驱动，但近年来的认识表明，AD的免疫失调超出了辅助性T细胞2（T helper 2, Th₂）驱动疾病的范畴，涉及更广泛的Th₁、Th₂和Th₁₇失调，这与主要由Th₁/Th₁₇细胞驱动的HS存在共同的免疫学通路。此外，两者在Notch信号传导缺陷、抗菌肽（Antimicrobial Peptide, AMP）失调等方面也存在相似之处。白细胞介素-13（Interleukin-13, IL-13）或骨膜蛋白等共享生物标志物在促进AD和HS纤维化发病机制中的作用仍有待阐明。对这些共享免疫通路的更好理解，可以指导免疫调节药物的合理使用。

乌帕替尼（Upadacitinib）是一种Janus激酶1（JAK-1）抑制剂，在治疗中重度AD方面已显示出显著疗效，并且正被越来越多地用于和研究包括HS在内的多种皮肤病。其潜在的治疗靶点包括在HS受累部位上调的促炎细胞因子，如IL-6、IL-23和干扰素。这项多中心意大利回顾性研究旨在评估乌帕替尼对共患HS的AD患者的治疗效果。

2 患者与方法

本研究是一项多中心、观察性、真实世界回顾性研究，纳入了2024年3月至2025年3月期间在意大利11个中心的皮肤科接受乌帕替尼治疗的195名中重度AD患者，并回顾性评估了乌帕替尼对共患HS的AD患者的治疗效果。

纳入标准为年龄≥18岁且存在至少6个月的中重度AD。从病历中收集人口统计学和临床数据。HS诊断来自常规病历记录（非系统性筛查），并在每次访视时计算HS严重程度评分。在基线（第0周）和后续时间点（第4、16、32和52周）收集结局指标。用于评估AD的评分包括湿疹面积与严重程度指数（Eczema Area and Severity Index, EASI）、瘙痒/睡眠/疼痛数值评定量表（Numerical Rating Scale, NRS）、皮肤病学生活质量指数（Dermatology Life Quality Index, DLQI）、患者导向湿疹测量（Patient-Oriented Eczema Measure, POEM）和特应性皮炎控制工具（Atopic Dermatitis Control Tool, ADCT）。此外，使用国际化脓性汗腺炎严重程度评分系统（International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System, IHS4）、IHS4-55和化脓性汗腺炎临床反应（Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR）来评估HS的临床病程。IHS4是一个动态评分系统，基于HS特征性炎性皮损的数量乘以特定系数（结节为1，脓肿为2，引流性窦道为4）来评估疾病严重程度。IHS4–55是一个二分结局，定义为与基线相比IHS4评分降低至少55%。HiSCR与IHS4-55结局类似，但要求结节和脓肿总数减少至少50%，且脓肿和引流性窦道数量没有增加。

连续变量以均值和标准差（Standard Deviation, SD）汇总，分类变量以计数和百分比汇总。由于AD+HS亚组样本量非常小，且各访视点的HS评估可用性不同，因此对HS结局进行描述性总结。

3 结果

3.1 总体AD人群的结果

共纳入195名患者（83名女性，112名男性），平均年龄为35.4 ± 13.9岁，平均AD发病年龄为12.9 ± 18.1岁，平均体重指数（Body Mass Index, BMI）为24.8 ± 3.9，平均病程为23.0 ± 12.9年。最常见的临床表型是弥漫性湿疹（34%）、头颈部湿疹（26%）和屈侧湿疹（18%）。29%的患者目前吸烟。63.9%的患者以15 mg/天的剂量开始乌帕替尼治疗，36.1%以30 mg/天开始。

在总体AD人群中，从基线到后续随访，所有临床结局均有改善。平均EASI评分从基线时的20.3 ± 10.5下降至第16周的2.5 ± 4.0和第52周的3.0 ± 5.3。瘙痒、睡眠和疼痛的NRS评分，以及DLQI、POEM和ADCT也观察到类似的改善趋势。

3.2 AD+HS亚组的结果

在195名接受乌帕替尼治疗的AD患者中，有7人（3.6%）同时患有HS。在该亚组中，平均年龄为26.0 ± 7.4岁，平均病程为20.3 ± 6.2年，4/7为男性，平均BMI为28.5 ± 4.3。4/7患者接受乌帕替尼15 mg/天治疗，3/7接受30 mg/天治疗。

在AD+HS亚组中，观察到HS特异性结局的改善。平均IHS4评分从基线时的6.9 ± 4.3（n=7）下降至第4周的3.1 ± 2.3（n=7）、第16周的2.2 ± 1.8（n=6）和第32周的0.2 ± 0.5（n=4）。在随访中，第4周有4/7名患者、第16周有5/6名患者、第32周有4/4名患者达到HiSCR和IHS4-55。随着时间的推移，分母减少反映了该回顾性真实世界队列中治疗开始日期的差异以及由此导致的异质性观察随访窗口。

4 讨论

虽然AD和HS在临床上（发病、发病机制和治疗）存在显著差异，但它们共享常见的系统性共病和一些免疫通路。此外，这两种疾病都与生活质量的深刻影响和医疗保健使用负担的增加相关。

乌帕替尼是治疗中重度AD的有效且安全的选择，这在大型患者队列的临床试验和真实世界临床实践中已得到证实。在我们的队列中，AD临床结局从基线到第52周均有改善，这与临床试验和真实世界经验报告的数据一致。在AD+HS亚组中，AD和HS结局均观察到改善。在该亚组中，平均IHS4评分从基线时的6.9 ± 4.3下降至第4周的3.1 ± 2.3，并随时间进一步下降（第16周为2.2 ± 1.8，第32周为0.2 ± 0.5），并且在有可用评估的患者中，每次访视均观察到HiSCR和IHS4–55反应。我们的观察结果与评估乌帕替尼治疗HS疗效的2期研究一致，在该研究中，第4周有34%的患者达到HiSCR₅₀，第12周为38.3%。这种早期的临床改善证实了乌帕替尼在免疫介导疾病中起效迅速。一项针对20名接受乌帕替尼治疗的HS患者的回顾性队列研究显示，第4周有75%的受试者达到HiSCR₅₀，第12周达到100%，且临床反应维持至第24周。DLQI评分和疼痛评分也有所改善。对该队列的蛋白质组学分析显示，治疗第4周时，IL-12、IL-23和IL-10等炎性细胞因子的表达显著降低。在临床应答者中，观察到B细胞和干扰素-γ（Interferon-γ, IFN-γ）相关趋化因子的快速衰减。这种广谱抑制作用可能是HS治疗中极为有用的治疗武器，因为HS的发病机制与先天性和适应性免疫机制的同时激活有关，部分由JAK-STAT信号依赖性细胞因子驱动。迄今发表的研究表明，乌帕替尼是治疗HS最有前途的小分子药物之一。

本研究中观察到的有利趋势可能与中度HS形式占主导地位有关，其皮损和引流性窦道较少，可能反映了相较于临床试验更低的炎症负荷。然而，鉴于HS以形成引流性窦道和瘢痕为特征，即使在中度形式中，及时治疗也可能很重要，因为延迟诊断和治疗会损害对生物制剂的反应。此外，既往未接受过HS靶向生物制剂（肿瘤坏死因子α或白细胞介素-17抑制剂）治疗、仅接受过抗生素治疗的患者的存在，可能有助于观察到的临床结局。无论使用何种治疗方法，HS本身就是感染风险增加的疾病。在2期随机、安慰剂对照研究中，48周时，接受乌帕替尼15 mg治疗的HS患者未观察到严重感染，而在接受30 mg治疗的患者中，47人中仅有2人发生严重感染。另一方面，特应性皮炎本身也存在与皮肤屏障缺陷和抗菌肽减少相关的感染风险增加。然而，临床研究强调，使用乌帕替尼并未导致严重感染风险增加。显然，必须始终考虑AD合并HS患者的感染风险。

本研究存在一些局限性，包括AD+HS亚组样本量小、回顾性设计。HS的识别和严重程度评估基于常规病历记录（非系统性筛查），且不同访视点的随访完整性各异。在如此小的亚组中，分母减少可能影响对观察到的时间模式的解释，并限制应答者模式的普遍性。此外，未针对潜在的混杂因素（如基线HS严重程度、BMI、吸烟状况、既往HS治疗和剂量变化）进行调整。需要采用标准化HS评估和前瞻性设计的进一步研究，以更好地描述共患AD和HS患者的结局。

5 结论

我们的数据虽然是初步的，但表明乌帕替尼可能是治疗共患AD和HS患者的有效治疗选择。皮肤科医生必须意识到这种关联，并进行皮肤检查，尤其要关注这两种疾病的典型部位。认识到HS和AD可能共存，对于治疗选择和以患者为中心的管理至关重要。