《Frontiers in Oncology》：Efficacy and safety of stereotactic body radiation therapy combined with hepatic arterial infusion chemotherapy for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis:a multicenter propensity score matching study
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本研究通过一项多中心回顾性分析，首次系统评估了立体定向体部放疗(SBRT)联合肝动脉灌注化疗(HAIC)这一创新联合方案，对比HAIC单药，在伴有门静脉癌栓(PVTT)的肝细胞癌(HCC)患者中的疗效与安全性。结果表明，HAIC-SBRT联合方案能显著延长患者总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，并大幅提升肝内病灶及癌栓的客观缓解率(ORR)与疾病控制率(DCR)，且安全性可控。这为预后极差的PVTT-HCC患者提供了一个新的、有前景的局部综合治疗选择。
1 引言
肝细胞癌(HCC)是一种高度异质性和侵袭性的肝脏恶性肿瘤，是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其发生常伴有复杂的合并症，导致预后不良。门静脉癌栓(PVTT)是HCC最主要的严重并发症之一，一旦发生，即标志着疾病进入晚期阶段，其发生率约为44%至62%。由于门静脉是肝脏主要的血液供应通路，门静脉受累意味着肝内转移风险显著增高，是高肿瘤负荷的主要表现。同时，门静脉受累引发的门静脉高压可导致肝功能受损甚至肝功能衰竭，这些都是限制HCC治疗效果和制约治疗选择的主要因素。这些因素共同导致了这部分特定人群的预后极差。报告显示，接受安慰剂治疗的PVTT-HCC患者中位总生存期(mOS)仅为2.7至4.0个月。目前，根据BCLC指南，全身治疗是伴有PVTT的HCC的一线治疗方案。遗憾的是，作为标准一线选择之一的口服索拉非尼疗效也有限，仅能将生存期延长不到2个月。
作为一种动脉局部治疗手段，经动脉化疗栓塞术(TACE)被广泛认为是中期及部分晚期HCC的标准治疗方案。然而，对于伴有门静脉受累的HCC患者，TACE的适用性仍存在很大争议，主要是担心癌栓引起的门静脉高压以及肝动脉栓塞后肝衰竭的风险。肝动脉灌注化疗(HAIC)是一种不同于传统全身化疗的局部化疗方式，通过将微导管预置于肝动脉内持续缓慢灌注化疗药物，不仅通过局部化疗实现对肿瘤细胞的直接细胞毒性，还避免了肝脏的首过效应，从而增强了化疗的疗效。多项III期临床试验的初步报告表明，对于不可切除的HCC，与传统TACE和索拉非尼相比，HAIC治疗能显著改善患者的生存结局并实现肿瘤缩小，尤其在伴有门静脉受累的高肿瘤负荷病例中优势明显。此外，随着HCC进入联合治疗时代，基于HAIC的综合治疗越来越多地应用于伴有门静脉受累的HCC。最近一项随机对照试验报告称，HAIC联合索拉非尼治疗主门静脉癌栓患者，获得了令人鼓舞的16.3个月中位OS和41.0%的ORR。
除全身治疗外，局部放疗也显示出对伴有癌栓的HCC有良好的管理能力。传统放疗由于高肿瘤负荷HCC对放疗耐受性低以及放射性肝病的风险，在HCC中的应用有限。放疗技术的进步，如三维适形放疗(3D-CRT)和图像引导放疗，使得更高剂量的辐射能够精准递送到正常肝组织之外的肿瘤组织。立体定向体部放疗(SBRT)是一种3D-CRT技术，旨在优化精确的靶区剂量递送并保护正常组织，同时通过减少治疗次数来增强靶向抗肿瘤效果。越来越多的证据表明，SBRT可以显著改善伴有门静脉受累的HCC患者的预后。近期一项随机试验显示，与载药微球TACE(DEB-TACE)相比，SBRT显示出更高的局部抗肿瘤活性。另一项既往研究报道，SBRT联合TACE可以实现充分的癌栓缩小并促进转化治疗。
基于这些发现以及HAIC相对于TACE单用或联合治疗的优势，HAIC联合SBRT是一种有前景的治疗方法。然而，目前尚缺乏关于HAIC联合SBRT方案治疗PVTT-HCC患者的系统性真实世界证据。因此，研究者开展了这项多中心回顾性研究，旨在探讨HAIC联合SBRT治疗方案的安全性和有效性。
2 材料与方法
2.1 研究设计与患者
这项多中心回顾性研究回顾并分析了2019年9月至2022年6月期间中国三家医疗中心接受HAIC联合SBRT或单用HAIC治疗的HCC伴PVTT患者的临床数据。本研究因回顾性性质获得了机构伦理委员会的知情同意豁免。所有患者在HAIC治疗前均签署了书面治疗知情同意书。
所有HCC诊断均根据美国肝病研究协会(AASLD)或欧洲肝病研究协会(EASL)标准或通过肝活检确诊。纳入标准如下：(1) 年龄18-65岁；(2) 美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG PS)评分0-1分；(3) 明确的放射学证据显示门静脉癌栓；(4) 肝功能ALBI分级2级或Child-Pugh A-B级；(5) 充足的血液学功能。排除标准包括：(1) 临床数据缺失；(2) 失访超过6个月；(3) 存在其他恶性肿瘤；(4) 既往接受过HAIC以外的治疗。
2.2 HAIC操作流程
所有肝动脉插管手术均由至少两名经验丰富的介入放射科医师在数字减影血管造影(DSA)引导下完成。具体流程为：局部麻醉后，采用改良Seldinger技术穿刺股动脉，置入5F血管鞘。将5F Yashiro导管经鞘管插入肝动脉，进行动脉造影以识别肿瘤供血动脉及其分支。随后，将微导管置于目标肿瘤供血动脉并固定于体外。肝动脉插管后，采用mFOLFOX6方案给药：奥沙利铂，剂量85 mg/m2，第1天静脉输注2小时；亚叶酸钙，剂量400 mg/m2，第1天动脉内输注2小时；氟尿嘧啶，剂量400 mg/m2动脉注射，随后以2400 mg/m2的剂量连续输注46小时，所有药物均通过微导管输注。若出现持续或严重的治疗相关不良反应，则调整剂量，待患者状况稳定后恢复治疗。HAIC治疗每四周重复一次，总治疗周期不超过6次。治疗后，每八周进行一次全腹部增强CT扫描以评估疗效。
2.3 立体定向体部放疗操作流程
SBRT模拟定位在第一次HAIC周期（连续输注）完成后1-2天内进行。整个SBRT疗程（总剂量36–40 Gy，分5次完成，隔天一次）在首次HAIC疗程后的2-4周内执行并完成。后续的HAIC周期按预定频率（每4周一次）继续进行。SBRT执行流程如下：治疗计划过程中采用四维计算机断层扫描(4D CT)以考虑呼吸运动。通过动态增强CT或MRI勾画大体肿瘤体积(GTV)，包括门静脉癌栓和相连的原发性肝内病灶。若原发灶体积大、多中心或弥漫，导致整个肿瘤体积过大，无法使足够的正常肝组织免于高剂量照射，则仅将PVTT视为GTV。内靶区(ITV)的设定是为了容纳整个呼吸周期内肿瘤的范围和位置，计划靶区(PTV)则在ITV基础上外扩3至5 mm生成。必要时手动调整PTV以尽量减少与肠道的重叠。PTV的初始处方剂量为40 Gy，分5次给予，采用6 MV X射线，使用直线加速器每周治疗（瓦里安医疗系统）。当PTV靠近肠道或体积过大，难以满足危及器官的剂量-体积限制时，剂量调整为36至39 Gy，分5至6次给予。
危及器官的剂量-体积限制如下：对于肝脏，限制为≥ 700 mL非受累肝脏（肝脏减去GTV）接受剂量< 15 Gy，或确保正常肝体积接受超过15 Gy的百分比(V15)不超过总正常肝体积(Vtotal)的三分之一；胃、小肠或十二指肠1 mL的最大剂量限制在< 25 Gy；对于脊髓，1 mL的最大剂量限制在< 15 Gy；对于肾脏，V15要求小于Vtotal的三分之一。
2.4 研究终点
本研究的主要终点是总生存期(OS)，从HCC初次确诊开始计算至患者死亡或末次随访。根据改良实体瘤疗效评价标准1.1(mRECIST 1.1)，由两名放射科医师独立评估肿瘤反应。影像学评估结果分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。次要终点是无进展生存期(PFS)，从HCC初次确诊开始计算至根据mRECIST 1.1标准首次影像学评估为PD的时间。第三个终点是肿瘤反应，包括客观缓解率(ORR，即影像学随访期间评估为CR和PR的患者比例)和疾病控制率(DCR，即影像学随访期间评估为CR、PR和SD的患者比例)。不良事件根据不良事件通用术语标准5.0(CTCAE 5.0)进行记录和评估。
2.5 倾向性评分匹配
采用1:1倾向性评分匹配(PSM)来减少组间基线差异，匹配容差阈值为0.02。纳入平衡过程的协变量包括年龄、性别、ECOG PS评分、合并症、HBsAg状态、肝硬化、腹水、Child-Pugh分级、ALBI分级、甲胎蛋白(AFP)水平、最大肿瘤直径、肿瘤数量、肝外转移和HAIC治疗周期数。
2.6 统计学分析
所有统计分析均使用R软件进行。对于符合正态分布的连续变量，采用均数±标准差表示，并通过Student t检验进行分析。对于非正态分布的连续变量，采用中位数表示，并使用Mann-Whitney U检验进行分析。分类变量以百分比表示，并使用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。采用Kaplan-Meier方法绘制并比较总体队列和匹配后队列中各组间的OS和PFS曲线。基于Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析，以确定影响OS和PFS的独立风险因素。将单因素分析中P值< 0.1的协变量共同纳入多因素分析。双尾P值< 0.05被认为具有统计学显著性。
3 结果
3.1 患者特征
经过资格审核，共有253名接受HAIC联合SBRT治疗(n = 79)或单用HAIC治疗(n = 174)的PVTT-HCC患者符合纳入标准并入选。在总体队列中，大多数入选患者具有HBsAg阳性(93.3%)、ECOG PS 0分(91.7%)、年龄≤ 65岁(91.3%)和男性(88.5%)等一般特征。HAIC-SBRT组的平均年龄和肿瘤直径分别为49.1 ± 11.2岁和10.5 ± 3.5 cm，而HAIC组分别为51.4 ± 11.6岁和11.1 ± 3.9 cm。HAIC-SBRT组中有腹水和ALBI 1级患者的比例显著更高。经过1:1倾向评分匹配后，上述差异被消除，最终获得146名PSM队列患者进行分析。
3.2 生存结局
在总体队列中，HAIC-SBRT组和HAIC组的中位OS分别为24.5个月和11.9个月，中位PFS分别为10.4个月和6.8个月。在经倾向匹配平衡组间差异后，HAIC-SBRT组的中位OS和中位PFS分别为24.5个月和10.3个月，均显著优于HAIC组的12.2个月和6.9个月。在匹配队列中，HAIC-SBRT组的6、12、24个月OS率分别为84.9%、60.3%和15.1%，6、12、18个月PFS率分别为68.5%、34.2%和12.3%，均显著高于HAIC组的OS率（71.2%、45.2%和7.8%）和PFS率（45.2%、20.5%和11.0%）。
在HAIC-SBRT组中，由于患者肿瘤负荷不同，GTV范围通过多学科团队(MDT)共识确定为“肝内病灶+PVTT”或“仅PVTT”。在此研究队列中，HAIC-SBRT组中GTV范围为“肝内肿瘤-PVTT”和“仅PVTT”的HCC患者的中位OS分别为20.8个月和24.5个月，中位PFS分别为11.4个月和9.6个月，两种结局均未观察到统计学显著差异。
3.3 肿瘤反应
根据mRECIST 1.1标准，在总体队列中，HAIC-SBRT组实现CR 1例(1.3%)、PR 46例(58.2%)、SD 23例(29.1%)和PD 9例(11.4%)，而HAIC组实现CR 1例(0.6%)、PR 29例(16.7%)、SD 88例(50.6%)和PD 56例(32.2%)。HAIC-SBRT组肝内肿瘤的ORR和DCR分别为59.5%和88.6%，显著高于HAIC组的17.2%和67.8%。在倾向匹配后，HAIC-SBRT组在总体反应、ORR和DCR方面仍表现出类似的优越抗肿瘤疗效。在PSM队列中，HAIC-SBRT组和单用HAIC组分别有1例(1.4%)和1例(1.4%)达到CR，44例(60.3%)和11例(15.1%)达到PR，20例(27.4%)和42例(57.5%)达到SD，8例(11.0%)和19例(26.0%)达到PD。HAIC-SBRT组和HAIC组的肝内病灶ORR分别为61.6%和16.4%，DCR分别为89.0%和74.0%。此外，PSM队列中HAIC-SBRT组PVTT的ORR和DCR分别为67.1%和97.3%，显著高于HAIC组的13.7%和54.8%。
3.4 单因素与多因素分析
基于Cox比例风险回归模型的分析显示，单因素分析中，ALBI 2级、肿瘤直径> 7 cm、肿瘤数量> 3个以及单用HAIC治疗是与较差OS相关的风险因素，而AFP水平> 400 ng/ml、肝外转移以及单用HAIC治疗是与较差PFS相关的风险因素。多因素分析显示，ALBI 2级、肿瘤直径> 7 cm以及单用HAIC治疗是影响OS的独立风险因素，而AFP水平> 400 ng/ml、肝外转移以及单用HAIC治疗是影响PFS的独立风险因素。
3.5 亚组分析
亚组分析显示，除了女性、年龄> 65岁、ECOG PS 0分、无合并症和HBsAg阴性这些亚组外，在所有其他亚组中，HAIC联合SBRT方案均比单用HAIC治疗表现出更优的总生存获益和更有效的肿瘤进展控制。
3.6 安全性
治疗期间，未报告治疗相关死亡病例。腹痛、恶心和AST升高是HAIC-SBRT组和HAIC组中最常见的1-2级不良事件。这些症状在适当的对症处理后得到明显缓解或消失。在HAIC-SBRT组中，常见的3-4级不良反应包括转氨酶升高（AST升高：19.0%；ALT升高：10.1%）、血小板减少(10.1%)和高胆红素血症(10.1%)。在HAIC组中，主要的3-4级不良反应为转氨酶升高（AST升高：11.6%；ALT升高：7.5%）、血小板减少(8.0%)和白细胞减少(4.6%)。匹配后，同样地，腹痛、恶心和AST升高仍是两组中最常见的1-2级不良事件。HAIC-SBRT组最常见的3-4级不良反应包括AST升高(19.2%)、ALT升高(11.1%)、高胆红素血症(10.1%)和血小板减少(9.6%)。HAIC组最常见的3-4级不良反应是AST升高(16.4%)、白细胞减少(8.2%)、血小板减少(6.8%)和高胆红素血症(6.8%)。统计分析显示，在PSM前后，HAIC-SBRT组与HAIC组之间在1-2级或3-4级治疗相关不良事件的发生率上均无显著差异。
4 讨论
本研究首次提供了支持HAIC联合SBRT作为PVTT-HCC新治疗选择之一的多中心真实世界证据。在本研究中，对于伴有门静脉受累的HCC患者，HAIC-SBRT治疗方案与单用HAIC相比，显著延长了OS和PFS。在肿瘤反应方面，联合疗法显示出更具优势的抗肿瘤效果，具有更高的ORR和DCR。此外，近一半接受HAIC-SBRT治疗的患者实现了降期并临床转化为可手术切除。这些结果表明，HAIC-SBRT方案在该患者群体中优于HAIC单药治疗。
门静脉受累是HCC最棘手的并发症之一，也是被排除在手术适应症之外的主要原因之一，预示着不良预后和有限的治疗选择。作为PVTT-HCC的标准治疗，索拉非尼单药抗肿瘤能力有限，仅能达到5.5至7.2个月的中位OS。先前的III期试验报告，FOLFOX-HAIC在延长生存期和减轻肿瘤负荷方面优于标准索拉非尼。目前，HAIC已被日本肝脏学会(JSH)推荐为伴有大体血管侵犯(MVI)的HCC的优选治疗方案之一。然而，由于肿瘤异质性，HAIC单药治疗仅能使一小部分门静脉受累患者获益。几项既往研究报告了基于HAIC的综合治疗方案取得的满意结果。值得注意的是，对于伴有门静脉受累的HCC人群，放疗似乎在其治疗中起着至关重要的作用，其相对于全身和经动脉治疗的具体优势在于能够对肿瘤癌栓产生局部效应。SBRT因其精确性而区别于常规放疗，尤其是其对血管内肿瘤癌栓的抗肿瘤作用，这在肝内和肝外转移中起主要作用，并直接限制了生存预后。几项既往研究报告了HAIC联合三维放疗治疗伴有门静脉受累的HCC的疗效。近期一项回顾性研究报道了HAIC联合放疗在控制疾病进展和缩小肿瘤大小方面的有效性，实现了80.0%的ORR和9.0个月的PFS。另一项研究报告了HAIC联合放疗治疗主门静脉癌栓患者的疗效，实现了9.9个月的中位OS，约为标准索拉非尼治疗的两倍。此外，另一项既往的荟萃分析也报告了HAIC联合放疗的积极结果。本研究首次报告了HAIC联合SBRT在PVTT-HCC中的应用，并显示出优于既往HAIC联合常规放疗的结果。
本研究中联合治疗方案带来的生存获益可归因于两种治疗的协同效应。首先，mFOLFOX6方案包含5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂，可直接靶向肿瘤细胞，破坏其DNA结构并抑制其增殖。同时，SBRT利用高剂量辐射直接根除肿瘤细胞，与化疗的直接杀灭肿瘤细胞机制形成互补。其次，化疗改变了肿瘤微环境，驱使肿瘤细胞进入对辐射更敏感的细胞周期S期或G2/M期，从而增强了治疗效果。同时，SBRT直接减小肿瘤体积，降低了肿瘤对化疗药物的屏障效应，从而通过精确靶向高剂量辐射增加了局部药物浓度并增强了化疗效果。此外，肿瘤生长依赖于新血管的形成，化疗可以破坏这些血管或抑制血管生成因子，减少肿瘤血液供应，并降低肿瘤对抗癌药物和辐射的抵抗。
在本研究中，多因素分析表明，ALBI分级、肿瘤直径和治疗方案是影响OS的独立风险因素。AFP水平、肝外转移和治疗方案被确定为影响PFS的独立风险因素。与Child-Pugh分级相比，基于客观指标的ALBI分级是评估肝功能的更精确方法，基线肝功能与治疗效果及长期生存之间的相关性已得到证实。肿瘤直径则是肿瘤负荷的主要反映。此外，现有临床证据证实了AFP与HCC侵袭性之间的相关性，以及肝外转移是导致HCC预后不良和疾病进展主要因素的无可争议的事实。
在亚组分析中，除了女性、年龄> 65岁、ECOG体能状态0分、无合并症和HBsAg阴性定义的亚组外，HAIC联合SBRT的综合疗法在所有其他亚组中均显著优于单用HAIC。这种差异主要归因于患者选择性入组导致的亚组样本量偏倚。在安全性方面，肝功能障碍和细胞减少是最常见的不良反应，两组间各种不良反应的发生率没有显著的统计学差异。
基于现有知识，本研究首次报道了HAIC联合SBRT治疗PVTT-HCC的疗效和安全性，但必须承认本研究仍存在一些不足。首先，作为一项回顾性研究，患者入组的选择偏倚不可避免。尽管使用了倾向性匹配来平衡基线差异，但固有的差异无法完全消除。其次，入组病例数相对较少导致部分亚组分析存在偏倚。因此，未来需要更大规模的随机对照试验来进一步验证这些发现。此外，本研究的另一个主要局限是其研究对象主要为HBV相关的HCC。因此，我们的研究结果可能无法完全推广到由其他常见病因（如HCV感染、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或酒精相关性HCC）引起的HCC，特别是在西方人群中。最后，当前研究未收集患者生活质量数据或记录与免疫治疗的联合疗法，这需要在后续研究中进一步探讨。
5 结论
总之，HAIC与SBRT的联合治疗为伴有PVTT的HCC患者提供了一种有前景的治疗途径，通过显著改善生存获益，并实现肝内病灶和肿瘤癌栓的缓解从而减轻肿瘤负荷，是该患者群体一个潜在有益的选择，值得通过前瞻性或随机研究进一步验证。
