《Frontiers in Immunology》：The SIRP family: from structural diversity and signaling mechanisms to implications in immune-related disease targeted therapeutics
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本综述系统比较了SIRPα、SIRPβ和SIRPγ的结构、配体互作及信号通路差异，阐述了它们在肿瘤、自身免疫病和神经退行性疾病中的独特作用，并重点探讨了靶向SIRPα-CD47轴的免疫治疗策略（如抗体、融合蛋白及双特异性分子）的临床进展与挑战，同时展望了SIRPβ、SIRPγ作为下一代治疗靶点的巨大潜力。
2 SIRP家族概述
信号调节蛋白（Signal regulatory proteins, SIRPs）是免疫细胞上的一类膜受体，通过与其主要配体CD47的相互作用，精密调控免疫稳态与炎症反应。该家族包含三个主要成员：SIRPα、SIRPβ和SIRPγ。它们拥有高度同源的胞外免疫球蛋白样结构域，但胞内结构和信号传导功能却截然不同，构成了独特的“配对受体”系统。
3 分子结构与配体结合
SIRP家族成员均为I型跨膜糖蛋白，胞外区包含三个免疫球蛋白超家族（IgSF）结构域：一个膜远端的V-set结构域（D1）和两个膜近端的C1-set结构域（D2和D3）。其中，D1结构域是与CD47结合的关键区域。CD47是一种广泛表达的细胞表面蛋白，其胞外区也包含一个IgV样结构域，它不仅是SIRP家族的主要配体，也被称为整合素相关蛋白（IAP）。
三者在与配体的结合亲和力上存在显著差异。表面等离子共振（SPR）分析显示，SIRPα与CD47的亲和力最高（Kd≈2μM），SIRPγ的亲和力较低（Kd≈23μM），而SIRPβ至今未发现与CD47有可检测的高亲和力结合，其天然配体仍不明确。
在寡聚化状态上，SIRPγ主要以单体形式存在，SIRPβ则通过二硫键形成同源二聚体，这可能影响其配体结合与信号特性。SIRPα在溶液中一般为单体，但有证据表明它可在细胞膜上发生顺式二聚化，从而可能调节与CD47的相互作用。这些结构差异是决定其功能多样性的分子基础。
4 信号转导机制
4.1 SIRPα的抑制性信号
SIRPα是家族中典型的抑制性受体。当其与CD47结合后，胞内段所含的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）被Src家族激酶磷酸化，进而招募含SH2结构域的磷酸酶SHP-1和SHP-2。这些磷酸酶使下游信号分子去磷酸化，从而抑制细胞活化。在巨噬细胞中，这一通路传递“别吃我”（don’t eat me）信号，保护表达CD47的健康自身细胞不被吞噬。此外，SIRPα信号还能抑制髓系细胞产生促炎细胞因子（如TNF-α、IL-12），并减少中性粒细胞迁移。
4.2 SIRPβ的激活性信号
与SIRPα相反，SIRPβ传递激活信号。其跨膜区含有带正电荷的氨基酸，可与含有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）的接头蛋白DAP12结合。当SIRPβ交联时，DAP12的ITAM基序被磷酸化，招募并激活脾酪氨酸激酶（SYK），进而激活MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）等下游信号级联。研究表明，用特定抗体交联SIRPβ可增强巨噬细胞的吞噬能力和中性粒细胞的迁移能力。
4.3 SIRPγ不直接转导细胞内信号
SIRPγ的胞质区极短（仅4个氨基酸），缺乏已知的信号基序，且不结合DAP12，因此传统上被视为“诱饵受体”。其主要在T细胞表面表达，通过与抗原呈递细胞（如树突状细胞）上的CD47微弱结合，为T细胞受体（TCR）信号提供共刺激，增强T细胞活化。有趣的是，SIRPγ能竞争性结合CD47，由于其缺乏抑制性胞内段，因此其结合实际上削弱了SIRPα的抑制功能，从而在特定微环境中精细调节免疫反应的强度。
5 SIRP家族与疾病的关联
5.1 SIRPα：“别吃我”信号的多功能调节器
SIRPα在多种疾病中扮演关键角色。在癌症中，高表达CD47的肿瘤细胞通过结合巨噬细胞上的SIRPα传递“别吃我”信号，实现免疫逃逸，这使得靶向SIRPα-CD47轴成为肿瘤免疫治疗的热点。在动脉粥样硬化中，SIRPα-CD47的相互作用抑制巨噬细胞对凋亡细胞的清除，促进斑块坏死核心形成。在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中，小胶质细胞SIRPα表达的减少会加剧神经炎症反应并影响突触密度。
5.2 SIRPβ：独特的激活性免疫受体
SIRPβ主要在髓系细胞表达，通过DAP12传递信号，促进炎症细胞迁移和破骨细胞分化。在疾病中，其异常激活与多种病理过程相关。例如，在阿尔茨海默病（AD）中，炎症环境中的干扰素（如IFN-γ和IFN-β）刺激小胶质细胞上调SIRPβ表达，增强其对Aβ和神经毒性碎片的吞噬。在骨佩吉特病（PDB）中，麻疹病毒核衣壳蛋白（MVNP）显著上调SIRPβ表达，导致过度破骨细胞形成和骨吸收亢进。在胶质瘤中，SIRPβ的高表达与不良预后相关，并能通过激活巨噬细胞重塑肿瘤微环境。
5.3 SIRPγ：作为适配器或调节性T细胞粘附受体
SIRPγ主要表达于T淋巴细胞。在健康状态下，它通过促进T细胞粘附、迁移和激活来维持免疫稳态。在自身免疫疾病如多发性硬化（RRMS）和1型糖尿病（T1D）中，患者T细胞上的SIRPγ表达显著降低，导致T细胞过度活化，驱动靶器官炎症和损伤。此外，在一小部分肺腺癌细胞中，SIRPγ决定了癌症干细胞样特性及免疫逃逸能力，靶向SIRPγ可抑制肿瘤生长。
6 SIRP家族作为疾病抵抗的治疗靶点
6.1 靶向SIRP的药物研发现状
目前针对SIRP的药物开发主要集中于SIRPα，旨在阻断其与CD47的相互作用，从而释放巨噬细胞等吞噬细胞的抑制，激活固有免疫系统以清除癌细胞。主要策略包括三类：抗CD47抗体、SIRPα-Fc融合蛋白和抗SIRPα抗体。
代表药物如抗CD47单抗Magrolimab (Hu5F9-G4)已进入III期临床试验，但在血液肿瘤治疗中伴随贫血等毒性。SIRPα-Fc融合蛋白如Evorpacept (ALX148)通过突变提高了对CD47的亲和力，在联合治疗中显示出潜力。抗SIRPα抗体如OSE-172则大多处于早期临床阶段。此外，双特异性分子（如NI-1701）、工程化T细胞/巨噬细胞、小分子、多肽及miRNA等新策略也处于探索中。
6.2 抗体药物间接抑制SIRPα-CD47轴
以Hu5F9-G4为例，其人源化IgG4抗体的重链和轻链可变区通过空间位阻效应覆盖CD47胞外区表面，其结合表位与SIRPα结合区域高度重叠，从而有效阻断CD47与SIRPα的相互作用。
7 结论与未来展望
靶向SIRP-CD47轴（尤其是抗CD47/SIRPα抗体）的治疗在癌症免疫治疗中已显示出潜力。作为家族中的明星分子，SIRPα仍是当前研究焦点。然而，SIRPβ的天然配体尚未明确，其在不同疾病中的具体作用仍是挑战。SIRPγ如何与其他受体（如整合素）协作精确调节T细胞功能的机制也尚不清楚。针对SIRPβ和SIRPγ的药物开发仍处于早期。鉴于SIRP家族成员在免疫调节中既独特又相互依存的作用，对它们的深入研究将为多种疾病的免疫治疗提供新的靶点和策略。
