《Diabetic Medicine》：High prevalence of maturity-onset diabetes of the young in the Czech Republic: A 25-year nationwide registry-based study
编辑推荐：
【编辑推荐】这项基于全国性登记的25年研究揭示，捷克共和国青少年的成年发病型糖尿病（MODY）平均最低患病率达136例/百万人口，为迄今报告的最高国家患病率之一。研究指出，仍有约44%的MODY病例未被确诊，凸显了提升该单基因糖尿病（monogenic diabetes）识别率、优化临床诊疗策略的重要性，其发现对指导未来不同类型糖尿病的病理机制研究具有重要意义。
捷克共和国MODY研究25年回顾：高患病率与大量未确诊病例
引言
单基因糖尿病（Monogenic Diabetes）是指因单个基因或染色体位点缺陷导致β细胞功能受损的一组疾病亚型。在新生儿期之后，青少年的成年发病型糖尿病（Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY）和伴有胰外特征的糖尿病（综合征性糖尿病）是最常见的单基因糖尿病类型。GCK、HNF1A和HNF4A是导致MODY诊断的三个主要基因，均代表了具有临床指导意义的“医学上可操作”的基因。由葡萄糖激酶（GCK）基因功能丧失型变异引起的高血糖通常不需要治疗（妊娠期除外）。相反，携带HNF1A或HNF4A基因致病性变异的糖尿病患者，对刺激β细胞分泌胰岛素的疗法（如小剂量磺脲类药物或GLP-1类似物）敏感。与GCK-MODY不同，HNF-MODY患者发生慢性微血管并发症的风险较高。因此，明确的治疗建议、相应的家庭遗传咨询以及潜在合并症的早期发现，是开展罕见单基因糖尿病筛查的重要原因。
运行良好的登记系统是进行此类诊断准确性研究的必要前提。然而，目前描述MODY在国家总人口中患病率的研究很少。本研究旨在基于捷克国家单基因糖尿病登记处25年的数据，确定捷克共和国MODY的最低患病率、筛查指标以及临床特征，并重点关注三种主要亚型。
研究方法
本研究涵盖了自1999年至2023年期间，因临床怀疑MODY而转诊进行基因检测并在捷克国家单基因糖尿病登记处注册的个体。每个被转诊的家庭中，一名高血糖个体被指定为先证者。若在先证者中发现基因变异，则对其他可获得的家庭成员进行该特定变异的检测。早期，主要通过儿科糖尿病专家每年协作招募有糖尿病广泛家族史的家庭。基因检测最初在与丹麦斯滕诺糖尿病中心和Hagedorn研究所的合作单位进行，自2006年起转移至捷克布拉格查理大学第二医学院和Motol大学医院的分子遗传学实验室。2008年至2010年间，在捷克全国范围内开展了一项推广MODY知识及其临床意义的宣传活动。
疑似MODY的基因检测指征标准随时间演变：从最初强调糖尿病阳性家族史（每代均有）和诊断年龄小于25岁，发展为当前对筛查人群的推荐标准。对于在儿童期（6个月至18岁）发病的个体，主要要求是胰腺自身抗体检测阴性；对于成年期（小于40岁）诊断的个体，则要求除抗体阴性外，还需至少满足以下一项条件：糖尿病阳性家族史、无代谢综合征体征和/或诊断数年后仍可检测到C肽。
分子遗传学检测方法也在研究期间不断发展。考虑到三种主要的MODY亚型以及时间和成本效益，自研究开始至今，主要方法是直接测序。对于持续轻度高血糖的患者，首先检测GCK基因变异；对于报告进行性高血糖且需要药物治疗的患者，则首先分别检测HNF1A和HNF4A基因变异。自2018年起，这些方法得到了下一代测序的补充，该测序涵盖了与单基因形式β细胞功能障碍相关的多个基因。
最小患病率的计算方法是，将经基因证实的MODY患者数量除以2023年12月31日的捷克共和国总人口或各地区的总人口。数据分析使用R语言进行，采用基于模型的聚类分析方法，对未发现单基因病因的糖尿病先证者群体进行了亚组分析。
主要研究成果
1. 转诊率与检出率
从1999年到2023年，共调查了1879个疑似MODY的家庭。转诊率自2009年在全国性宣传活动后开始上升，在2019年达到峰值（148例新先证者），随后在2020年因新冠疫情影响下降了41%。在1879名先证者中，有728人（39%）获得基因确诊的MODY诊断；若计入家族成员，总确诊人数达1473人。在调查的最初10年，由于强调阳性家族史和诊断年龄小于25岁，基因确诊率超过50%；自2010年以来，检出率稳定在27%至40%之间。
2. MODY的患病率
捷克共和国MODY的平均最低患病率为每百万居民136例。最高患病率出现在该国东北部地区（每百万240例）和首都布拉格（每百万192例）。若将观察到的最高最低患病率（每百万240例）应用于捷克总人口（2023年12月31日为10，900，555人），估计捷克至少有2616名MODY患者。由于已确诊1473人，这意味着至少有44%的病例未被识别。
在检测到的致病性基因变异中，GCK（69%）、HNF1A（15%）和HNF4A（8%）基因的（可能）致病性变异共同占所有检测结果的93%。其余7%为先证者中观察到的超罕见MODY亚型。
3. 主要单基因糖尿病亚型的临床特征
与未发现致病性基因变异的先证者相比，基因确诊的MODY患者中女性比例更高；转诊检测和发现高血糖的年龄更小；儿童时期的体重百分位数和成人期的身体质量指数（BMI）更低；糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变的发生率较低；报告每代均有糖尿病阳性家族史的比例显著更高；非药物治疗（饮食控制或无需治疗）的比例更高。
后续的事后分析表明，与阴性组相比，GCK-MODY或HNF1A-MODY先证者的高血糖检出年龄和BMI显著更低，但HNF4A-MODY组无此差异。只有GCK-MODY先证者的HbA1cc水平、体重百分位数、糖尿病并发症比例以及非药物治疗比例显著低于阴性组，而HNF1A-和HNF4A-MODY组则无显著差异。所有三种主要的MODY亚型在报告的糖尿病阳性家族史方面，都与阴性组存在统计学显著差异。
4. 对未发现单基因病因糖尿病患者的聚类分析
由于未发现致病性变异的糖尿病患者群体在报告的HbA1c水平和治疗类型方面存在广泛差异，研究采用聚类分析以识别其内部的亚组。以高血糖检出年龄、HbA1c和转诊时的治疗类型为变量，识别出五个相互重叠的临床亚组。
- •
簇A：儿童期诊断，HbA1c低于约6.7%（50 mmol/mol），无治疗，类似GCK-MODY表型。
- •
簇B：儿童期诊断，HbA1c普遍高于簇A，接受胰岛素治疗，类似无胰腺自身抗体阳性的临床1型糖尿病。
- •
簇C：主要为成年期诊断，通过饮食或口服降糖药治疗，HbA1c大致在5.4%至7.2%（35–55 mmol/mol）之间。
- •
簇D：诊断于青少年或成年早期，HbA1c水平通常高于6.3%（45 mmol/mol），多为胰岛素治疗。
- •
簇E：HbA1c范围最广（主要为高水平），接受胰岛素和口服降糖药联合治疗，诊断年龄各异。
这些亚组在治疗方式与高血糖检出年龄的关系上也呈现出差异。
讨论与意义
本研究总结了捷克共和国25年来搜寻、基因诊断和临床描述MODY患者的成果，观察到的平均最低患病率（每百万136例）是迄今为止报告的最高国家患病率之一。与其他研究相比，捷克的数据处于较高水平。尽管经过长期努力，若将最高地区患病率外推至全国，仍有约44%的MODY患者未被诊断，这表明提升诊断意识至关重要。
GCK-MODY是最普遍的亚型，这与主要基于儿科转诊人群的研究结果一致。HNF-MODY则更常见于基于成人转诊的登记中。随着下一代测序技术的应用，超罕见MODY亚型的检出比例正在增加。
研究观察到MODY在女性中患病率显著高于男性，这可能与孕期常规血糖筛查以及女性总体医疗服务利用率更高有关。
对未发现单基因病因的糖尿病患者的分析表明，该群体具有高度异质性。聚类分析识别出的五个亚组提示，该阴性组内可能包含多种不同类型的葡萄糖耐量异常，这为未来研究已知MODY致病基因的调控区域、寻找新的致病基因以及关注主要糖尿病类型（1型和2型糖尿病）的病理生理学变异提供了方向。
本研究也存在一些局限性，包括临床转诊指征和基因检测方法的演变、临床问卷数据不全、并非所有参与者都接受了完全相同的遗传检测等。尽管如此，本研究提供了捷克MODY患病率的重要基准数据。
总结
捷克共和国MODY的估计最低患病率高达每百万居民240例，其中GCK-MODY是最普遍的亚型。尽管经过25年的探索，仍有约44%的患者未被转诊进行基因检测，未得到正确的糖尿病分型诊断，因而可能未获得最优化的治疗。这一发现强调了在国家层面提高对罕见糖尿病形式警惕性的必要性。
