《HemaSphere》：Health Care Utilization Databases obtained from health system inform outcome for ruxolitinib treatment in patients with myelofibrosis
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本文是一项基于意大利三个地区卫生保健利用数据库（HCUD）的大型真实世界研究，系统评估了中危-2和高危骨髓纤维化（MF）患者接受JAK1/2抑制剂芦可替尼（RUX）治疗的长期临床结局与经济负担。研究证实，起始剂量不足20 mg BID与死亡率增加相关，并为RUX在真实临床实践中的疗效、安全性、停药时间、不良事件发生率及医疗成本提供了关键数据，为临床决策和卫生政策制定提供了重要依据。
研究背景与目的
骨髓纤维化（Myelofibrosis, MF）是一种BCR::ABL1阴性的骨髓增殖性肿瘤，其特征包括血细胞计数异常、骨髓纤维化、脾肿大、体质性症状和血管并发症，并有向加速期（AP）和急变期（BP）转化的固有倾向。芦可替尼（Ruxolitinib, RUX）是首个获批的JAK抑制剂，在缩小脾脏和改善症状方面疗效明确，但其在真实世界中的长期结局、安全性和经济负担仍需更多证据。本研究旨在通过分析意大利三个地区（伦巴第、拉齐奥和托斯卡纳）的卫生保健利用数据库，评估中危-2和高危MF患者接受RUX治疗后的生存、治疗持续性、不良事件、疾病进展及医疗成本。
研究方法
这是一项基于人群的回顾性研究，数据来源于2014年10月至2017年12月期间在临床试验外开始接受RUX治疗的所有中危-2和高危MF患者的电子健康记录。研究队列共纳入652名患者，中位随访时间为36.8个月。HCUD数据库链接了人口统计学、住院记录、处方药、门诊服务及费用豁免等信息。主要研究终点为总生存期（OS），次要终点包括至治疗中断时间（TTD）、治疗前6个月内红细胞输注需求的变化、导致住院的不良事件（感染、出血、血栓等）、二次原发恶性肿瘤（SPM）和克隆进展（AP/BP）的发生率，以及人均年度医疗成本。统计分析采用了Kaplan-Meier曲线、多变量Cox回归模型和发生率计算。
患者基线特征
在652名患者中，平均年龄为68.8岁，55.8%为男性。大部分患者（58.4%）具有中度合并症评分（MCS）。关于RUX起始剂量，31.6%的患者接受≥20 mg 每日两次（BID），35.6%接受10–15 mg BID，32.8%接受5 mg BID。71名患者（10.9%）在随访期间接受了异基因造血干细胞移植（allo-SCT）。
总生存期与死亡率风险因素
在中位随访36.8个月期间，共发生424例死亡（65%）。整个队列的中位OS为48个月。多变量Cox回归分析显示，与死亡率增加独立相关的因素包括：年龄更大（70-79岁 vs. <70岁：HR 2.00；≥80岁 vs. <70岁：HR 3.31）、MCS评分差（vs. 好：HR 1.97）以及起始剂量低于20 mg BID（vs. ≥20 mg BID：HR 1.42）。相反，女性性别与死亡风险降低相关（HR 0.63）。接受allo-SCT的71名患者中，中位OS为44.4个月。
至治疗中断时间
在652名患者中，537名（82.4%）出现了治疗中断。整个队列的中位TTD为31.2个月。在伦巴第地区的亚组分析中，因非死亡原因停用RUX的患者（n=140）中位OS为9.6个月。
治疗初期红细胞输注需求变化
在至少有6个月随访期的594名患者中，分析了治疗前3个月（基线期）与开始RUX治疗后6个月内的红细胞输注单位数变化。基线期无需输注（RBC0）、输注1-5单位（RBC1-5）和输注≥6单位（RBC6）的患者比例分别为82%、14%和4%。在RUX治疗的头6个月内，76.7%的基线RBC0患者仍无需输注，而35.4%的基线RBC1-5患者和13.6%的基线RBC6患者实现了零单位输注。
不良事件、二次恶性肿瘤与克隆进展发生率
研究记录了导致住院的不良事件、二次恶性肿瘤和疾病进展的发生率。感染是最常见的不良事件，发生率为27.9%（发生率 10.30 × 100人-年），其次是出血事件（10%， 3.47 × 100人-年）和血栓形成（4.4%， 1.56 × 100人-年）。共有18.1%的患者出现实体瘤（发生率 5.47 × 100人-年），其中非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）最为常见。向AP/BP进展的发生率为16.9%（发生率 5.22 × 100人-年）。
成本分析
在整个队列中，RUX治疗患者的平均每人年医疗总成本为30,675欧元。其中，RUX药物供应成本占比最高（84.3%，25,860欧元/年），其次是住院费用（9.6%，2,941欧元/年）、门诊评估费用（5.8%，1,772欧元/年）和急诊费用（0.3%，102欧元/年）。分析显示，随着年龄增长，住院和急诊费用增加，而RUX药物成本在年轻患者中更高。此外，MCS评分较差的患者年均总成本（33,261欧元）高于评分中等（30,972欧元）和良好（28,946欧元）的患者。
讨论与结论
本研究利用HCUD这一真实世界数据源，为RUX在中高危MF患者中的应用提供了大规模、长期随访的结局信息。关键发现包括：中位OS为4年，与先前一些真实世界研究数据接近；起始剂量低于20 mg BID与较高的死亡率显著相关，强调了遵循标签推荐剂量的重要性；治疗中断率高，中位TTD约为2.6年；感染是导致住院的最主要不良事件；实体瘤（尤其是NMSC）的发生率值得关注；RUX治疗的年均个人成本超过3万欧元，且随患者合并症负担加重而增加。这些结果印证了临床试验中的关键发现，并提供了关于治疗模式、临床结局和卫生经济负担的宝贵真实世界证据，有助于优化MF患者的临床管理并指导卫生政策决策。
