《Scientific Reports》：Retinal BioAge is associated with indicators of cardiovascular-kidney-metabolic syndrome in UK and US populations
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本研究旨在探寻无创筛查心血管-肾脏-代谢(CKM)综合征高风险个体的方法。研究人员基于深度学习开发了视网膜生物年龄(Retinal BioAge)模型，并在英国生物银行(UK Biobank)和美国EyePACS两大队列中验证其与多项CKM生物标志物及临床指标的关联。结果显示，视网膜生物年龄与年龄的差距(BioAgeGap)越大，个体的血压、肾功能、肥胖和血糖指标越差，且高血压、肾病、糖尿病等临床CKM指标的患病率显著更高。该研究表明，通过分析视网膜图像评估加速生物衰老，或可为CKM综合征的早期识别与管理提供一种机会性筛查工具。
在现代社会，随着人均寿命的延长，人们越来越关注如何延长“健康寿命”，而不仅仅是单纯的生存年限。然而，心血管疾病、肾脏疾病和代谢性疾病（如糖尿病）等慢性病，如同暗流涌动，不仅严重威胁着人们的生命健康，也极大地消耗着社会医疗资源。这些疾病往往相互关联，共同构成一个复杂的健康威胁网络，近年来被学者们归纳为心血管-肾脏-代谢(Cardiovascular-Kidney-Metabolic, CKM)综合征。一个核心的挑战在于，如何能在这些疾病出现明显临床症状、甚至造成不可逆损害之前，就及早地识别出高风险人群，从而实现早期干预和有效管理。传统的筛查方法往往依赖于多项独立的血液检查或体检项目，过程相对繁琐，且难以综合评估个体整体的“生物衰老”速度，而后者正是许多慢性病发生发展的潜在驱动力。
那么，是否存在一种简便、无创且能综合反映全身健康状况的“窗口”，让我们可以窥见生物衰老的进程和CKM风险呢？研究人员将目光投向了眼睛的后方——视网膜。视网膜是中枢神经系统的延伸，其微血管网络丰富且可被直接观测，长期以来被认为是观察全身微循环和神经系统健康的独特窗口。近年来的研究也提示，视网膜图像中蕴含的信息可能与个体的生物学年龄（即身体的实际老化程度，区别于按出生日期计算的“日历年龄”）密切相关。基于此，一个前沿的研究思路应运而生：能否利用人工智能深度学习技术，从一张普通的眼底照片中，解读出个体“生物年龄”的密码？更重要的是，这种基于视网膜推算出的“生物年龄”，是否与CKM综合征的各项指标有着明确的关联，从而为早期筛查提供全新的可能？
为了回答这些问题，一项发表在《Scientific Reports》上的研究展开了深入探索。研究团队首先致力于构建一个能够从视网膜图像中准确预测生物年龄的深度学习模型。他们使用了来自大量参与者的视网膜图像数据作为训练集，让模型学习视网膜特征与年龄之间的复杂关系。这个训练好的模型，被称为“视网膜生物年龄”(Retinal BioAge)模型。随后，为了验证该模型在实际应用中的价值，研究人员将其应用于两个独立的大型人群队列：一个是来自英国的UK Biobank队列，另一个是来自美国的EyePACS数据集。他们分别提取了这些队列中参与者的视网膜图像，用训练好的模型计算出每个人的“视网膜生物年龄”。关键的一步在于，研究人员引入了一个名为“BioAgeGap”的概念，即“视网膜生物年龄”减去个体的“日历年龄”。这个差值越大，意味着根据视网膜评估的衰老速度越快，即出现了“加速生物衰老”。接着，研究团队在两大队列中，全面分析了BioAgeGap与一系列经过精密测量的CKM生物标志物之间的关系。这些生物标志物涵盖了血压（如收缩压、舒张压）、肾功能（如估算肾小球滤过率(eGFR)）、肥胖相关指标（如身体质量指数(BMI)、腰臀比）以及血糖控制指标（如糖化血红蛋白(HbA1c)）。此外，研究还调查了BioAgeGap与临床诊断的CKM疾病（如高血压、肾脏疾病、糖尿病等）患病率之间的关联。
本研究主要运用了以下关键技术方法：首先，基于深度学习构建视网膜生物年龄预测模型，其训练使用了来自大量参与者的视网膜图像数据。其次，模型验证与关联分析在两个独立的大型前瞻性队列中展开，分别是英国的UK Biobank（提供视网膜图像及丰富的表型与生物标志物数据）和美国的EyePACS数据集。研究核心在于计算并分析BioAgeGap（视网膜生物年龄与日历年龄之差）与一系列心血管-肾脏-代谢(CKM)综合征的生物标志物及临床指标之间的统计学关联。
BioAgeGap与CKM生物标志物谱的关联
研究结果显示，无论是在UK Biobank队列还是EyePACS数据集中，与BioAgeGap处于底部四分位（即衰老较慢）的个体相比，处于顶部四分位（即加速衰老）的个体，其CKM生物标志物谱要显著更差。具体而言，加速衰老组的血压水平更高、肾功能指标(eGFR)更差、反映肥胖程度的指标（如BMI、腰臀比）更高，以及血糖控制指标(HbA1c)也更差。这些关联在调整了可能的混杂因素后依然稳健存在，强烈提示视网膜所反映的加速生物衰老与全身多系统的代谢和血管功能障碍密切相关。
BioAgeGap与临床CKM指标患病率的关联
除了客观的生物标志物，研究进一步发现BioAgeGap与临床疾病的实际负担相关。在UK Biobank队列中，处于BioAgeGap顶部四分位的个体，其高血压、肾脏疾病和糖尿病的患病率均显著高于底部四分位的个体。在EyePACS数据集中（该队列包含大量糖尿病患者），加速衰老组中糖尿病控制不达标（即血糖控制不佳）的比例也显著更高。这进一步从临床终点层面证实，视网膜生物年龄所指示的加速衰老过程，与CKM综合征的典型临床表现高度共存。
综上所述，本研究通过开发和应用视网膜生物年龄深度学习模型，并在两个大规模独立人群队列中进行验证，得出了明确结论：从视网膜图像中推算出的生物年龄与日历年龄的差距（BioAgeGap），与心血管-肾脏-代谢(CKM)综合征的多个关键生物标志物（血压、肾功能、肥胖、血糖）的恶化程度显著相关；同时，加速视网膜衰老的个体，其罹患高血压、肾脏疾病、糖尿病等临床CKM疾病的风险也显著更高。这些发现具有多重重要意义。在理论层面，它强有力地支持了视网膜可作为反映全身性衰老和慢性病风险的“窗口”器官这一假说，将眼底影像学与系统性的生物衰老和代谢紊乱联系了起来。在实践层面，本研究为CKM综合征的早期筛查和风险分层提供了一种极具潜力的新策略。鉴于视网膜检查（如眼底照相）在常规眼科体检乃至部分基层医疗中已逐步普及，利用现有图像进行深度学习分析，评估个体的生物衰老速度和CKM风险，是一种“机会性筛查”手段。这种方法无创、便捷，有望在个体尚未出现明显症状或尚未进行全套生化检查时，就提示其可能存在CKM健康风险，从而促使更早地接受正式的医学评估和干预。因此，该研究不仅推进了我们对衰老与慢性病关联的理解，也为转化医学和公共卫生领域的早期预防策略提供了新颖的技术思路和应用前景。
