青年吸烟者白质功能网络的拓扑特性改变及其与尼古丁成瘾的关联

《Addiction Biology》：Altered Topological Properties of White-Matter Functional Networks in Young Smokers

本篇研究通过静息态功能磁共振成像结合图论分析，首次系统揭示了青年吸烟者白质功能网络拓扑属性的特异性改变，发现了全局和节点水平的多个参数异常，且部分参数与首次吸烟年龄相关。这些发现从功能连接组学的角度，为理解尼古丁成瘾的神经机制提供了新的影像学证据。

　　

1 引言

吸烟成瘾是一种常见的精神障碍，大量的影像学研究已表明，患有吸烟成瘾的青少年表现出脑功能和结构的异常。尽管现有研究多聚焦于白质的结构变化，但近年来越来越多的证据显示，脑白质的功能性信号具有生理学意义。白质为大脑内的信息传递提供了通路，其功能性网络的拓扑组织特性，而非随机噪声分布，已在多种神经精神疾病中被证实会发生改变。鉴于吸烟成瘾会导致广泛的脑损伤，这可能引起白质功能网络拓扑特性的异常改变。因此，本研究旨在利用静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）结合图论分析，探索青年吸烟者白质功能网络拓扑特性的特征性变化，并通过相关分析探究这些改变与临床变量之间的关系，以期增进对尼古丁成瘾神经机制的理解。

2 方法

2.1 研究对象

本研究共纳入42名青年男性吸烟者和42名在年龄、性别及教育程度相匹配的健康非吸烟者作为对照组。所有受试者均无可能影响认知功能的躯体疾病、神经系统疾病或药物滥用史（吸烟者除外）。吸烟者的尼古丁依赖水平通过Fagerstr?m尼古丁依赖测试进行评估，且评分需≥2分。纳入标准包括吸烟行为持续超过2年、每日吸烟量≥10支、且过去6个月内未尝试戒烟。所有参与者均为男性右利手，在年龄和教育年限上无显著差异。

2.2 MRI数据采集与预处理

使用3T Philips MRI扫描仪采集静息态功能磁共振成像数据。预处理流程包括去除前10个时间点、层时间校正、头动校正、将T1结构像配准到功能像并进行组织分割。为最小化灰质信号的局部容积效应，仅对白质功能图像进行后续分析。使用严格阈值为90%的白质概率图生成个体白质掩膜，提取白质BOLD信号，并将图像归一化到蒙特利尔神经学研究所标准空间。

2.3 白质功能连接组构建

将组水平白质掩膜随机细分为128个大小大致相等的连续解剖区域作为网络节点。通过计算每对节点内平均时间序列之间的皮尔逊相关系数，为每位受试者构建128×128的相关矩阵，并进行Fisher‘r-to-Z’转换。

2.4 网络属性分析

为避免阈值选择的影响，本研究采用基于稀疏度的阈值选择方法对相关矩阵进行二值化，并利用图论在0.07至0.30的稀疏度范围内（间隔0.01）表征白质功能连接组的拓扑特征。计算了全局和节点的拓扑属性，包括聚类系数（C_p）、最短路径长度（L_p）、小世界属性（σ）、全局效率（E_glob）、局部效率（E_loc）等全局参数，以及介数中心性（bc）、度中心性（DC）、节点聚类系数（C_nodal）等节点参数。同时计算了每条曲线下面积（AUC）作为拓扑属性的汇总标量。

2.5 统计分析

使用双样本检验比较吸烟组与对照组在人口统计学、神经心理学数据以及各拓扑属性AUC值上的差异。采用Bonferroni校正进行多重比较校正。使用皮尔逊和斯皮尔曼相关分析检验网络属性与临床变量（如首次吸烟年龄）之间的相关性。

3 结果

3.1 人口统计学与临床特征

最终纳入分析的42对受试者在年龄和教育水平上均匹配良好。青年吸烟者的平均吸烟时长为4.40±2.96年，FTND评分为6.95±1.97，每日吸烟量为16.23±5.60支，首次吸烟年龄为14.23±2.57岁。

3.2 全局属性的组间差异

在整个稀疏度范围内，青年吸烟组和健康对照组的所有参与者的σ值均高于1.1，表明白质功能网络均具有小世界属性。与对照组相比，青年吸烟组的全局聚类系数（C_p）和局部效率（E_loc）的AUC值显著增高（p< 0.05）。两组在标准化最短路径长度（λ）、小世界属性（σ）、标准化聚类系数（γ）、全局效率（E_glob）、最短路径长度（L_p）等其余全局拓扑属性上未发现显著差异。

3.3 节点属性的组间差异

在节点水平，与对照组相比，青年吸烟组在五个白质区域节点上表现出异常的节点属性：位于双侧海马旁回扣带束的节点4和位于双侧额枕下束的节点84的介数中心性（bc）增高；位于小脑中脚的节点61的度中心性（DC）降低，而位于双侧前放射冠的节点72的度中心性增高；位于双侧上纵束的节点48的节点聚类系数（C_nodal）增高。这些差异均通过Bonferroni校正。

3.4 临床相关性分析

相关性分析显示，在青年吸烟者中，增高的局部效率（E_loc）与首次吸烟年龄呈正相关（r= 0.354，p= 0.022）。同时，节点61（小脑中脚）的度中心性值也与首次吸烟年龄呈正相关（r= 0.312，p= 0.044）。

4 讨论

本研究首次利用图论分析了青年吸烟者白质功能网络的拓扑属性。研究发现，尽管两组受试者的白质功能网络均保留小世界特性，但青年吸烟者在全局和节点水平上均表现出特定的拓扑改变。

在全局层面，青年吸烟者表现出增高的聚类系数（C_p）和局部效率（E_loc）。C_p衡量网络中节点与其邻接节点相互连接的程度，反映了网络的分离属性；E_loc则衡量了节点邻域内信息传输的效率，反映了局部子网络的容错性和信息冗余。这些增高可能表明，青年吸烟者白质网络的局部信息处理能力增强，局部子网络内的信息传递更快，但这可能意味着网络在全局和局部层面均呈现出非最优化的结构，支持了长期吸烟可能导致广泛脑功能改变的观点。

在节点层面，发现异常的区域包括海马旁回扣带束、双侧上纵束、双侧额枕下束、小脑中脚以及双侧前放射冠。这些区域与既往利用弥散张量成像研究发现的青年吸烟者白质结构异常区域存在重叠。节点属性的改变，如异常的度中心性和介数中心性，可能影响了这些关键节点在其局部网络以及全局网络中的信息整合与中转能力，进而改变了整个脑网络的拓扑属性。这些区域可能是白质功能网络中的关键节点，为未来研究青少年吸烟成瘾提供了潜在靶点。

5 局限性

本研究存在一定局限性。首先，样本量相对较小，结论需谨慎看待，未来研究需纳入更多参与者。其次，本研究为横断面设计，无法确定白质拓扑结构改变与吸烟严重程度之间的因果关系，未来需要进行纵向研究。第三，这项初步研究未使用弥散磁共振成像数据来进一步佐证研究发现。

本研究从功能拓扑的视角，揭示了青年吸烟者白质功能网络的异常改变，并将部分拓扑参数与首次吸烟年龄联系起来，为理解尼古丁成瘾的神经机制提供了新的证据，可能有助于未来干预策略的开发。