《Immunity, Inflammation and Disease》：Clinical Spectrum of Cutaneous, Ocular, and Hair Manifestations in Patients With Inborn Errors of Immunity: Insights From a Single Center in Turkey
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这篇研究系统回顾了386名先天性免疫缺陷病（IEI）患者的皮肤、眼部和毛发表现，揭示了这些表现的高发生率（51.3%）和早期诊断价值。作者强调，识别复发性、非典型性或治疗抵抗的皮肤、眼、毛发异常（如感染、湿疹、巩膜毛细血管扩张等）应作为启动免疫学评估的重要线索，特别是在近亲结婚率高的地区和儿科患者中。
1 引言
先天性免疫缺陷病（IEI），以往称为原发性免疫缺陷病，是一组影响免疫系统发育或功能的异质性遗传病。根据国际免疫学会联盟（IUIS）2024年的报告，目前已有555种不同的IEI被分类，与504个基因的致病变异相关。皮肤表现是IEI最常见的临床特征之一，通常是疾病的最早表现，尤其在儿童中。这些表现可能包括由细菌、病毒或真菌引起的感染性皮肤损害，或非感染性病症，如湿疹、荨麻疹样皮疹、肉芽肿性炎症和血管炎改变。某些皮肤发现与特定的IEI亚型有很强的关联性，例如高IgE综合征中的湿疹或慢性肉芽肿病中的肉芽肿性病变。识别这些皮肤体征对于IEI的早期诊断、基因评估和及时治疗至关重要。然而，详细描述皮肤表现在不同IEI类别中的频率和分布的综合数据仍然有限，特别是在这些疾病更常见的近亲结婚人群中。本研究旨在描述一个大型单中心队列中皮肤、眼部和毛发表现的流行率和谱系，并评估它们在IEI背景下的诊断相关性。
2 方法
研究回顾性分析了本中心诊断的426名IEI患者，其中40名因缺乏明确诊断而排除（未分类的低丙种球蛋白血症）。剩余的386名患者根据2024年IUIS分类进行了归类。评估并记录了皮肤粘膜、眼部和毛发表现。皮肤发现被进一步分为四个亚型：感染性、免疫-过敏性（包括湿疹、斑秃、荨麻疹和红皮病）、特异性IEI相关病变以及其他发现。甲真菌感染归类于感染性皮肤表现，而在外胚层发育不良患者中观察到的甲营养不良则被视为疾病特异性表现。
研究获得了巴萨克希尔恰姆和樱花市医院临床研究伦理委员会的批准（协议号：2024-95）。获得了所有患者父母或法定监护人的书面知情同意。使用描述性统计总结患者的人口学和临床特征。使用SPSS 26.0软件进行统计分析，p值小于0.05被认为具有统计学意义。
3 结果
在386名确诊为IEI的患者中，198名（51.3%）表现出皮肤、眼部或毛发表现（整个IEI队列根据2024 IUIS分类的分布如图所示）。在这个组中，57.6%为男性，59.1%在诊断时就出现了这些发现，常常是启动免疫学评估的原因。62.1%的有皮肤粘膜、眼部和/或毛发受累的患者有近亲结婚史。15.2%的患者有一种以上的皮肤表现类型。
皮肤粘膜、眼部和/或毛发表现的最高发生率见于固有/先天免疫缺陷、补体缺陷和表型拷贝（100%，2/2），其次是吞噬细胞疾病（88.6%，39/44）以及影响细胞和体液免疫的免疫缺陷（65.6%，40/61）。主要表现为抗体缺陷的组别发生率最低（24.1%，35/145）。在出现这些表现的患者中，综合征性联合免疫缺陷、影响细胞和体液免疫的免疫缺陷以及吞噬细胞疾病是代表性最高的组别。
最常见的皮肤发现是皮肤感染（71.8%，142/198），其次是湿疹（30.3%，60/198）和总体免疫-过敏状况（34.8%，69/198）。非湿疹性过敏发现（如脱发、荨麻疹）见于4.5%的患者。特异性IEI相关病变见于17.7%的患者，而眼部和毛发异常分别见于15.7%和4.04%的患者。
皮肤感染在142名患者（占总队列的36.8%）中检测到，在吞噬细胞缺陷（88.6%，39/44）、固有/先天免疫缺陷（85.7%，6/7）和自身炎症性疾病（58.3%，7/12）中频率最高。皮肤感染的存在与同时存在其他非感染性皮肤表现之间存在强正相关。细菌感染最常见（53.1%），其次是真菌（27.3%）和病毒感染（8.1%）。细菌感染在大多数组别中占主导，尤其是在吞噬细胞缺陷（94.9%）、固有和先天免疫缺陷（85.7%）以及自身炎症性疾病（85.7%）中。真菌感染在细胞和体液免疫缺陷（62.5%）以及联合免疫缺陷（22.2%）患者中最为显著。病毒性皮肤感染总体相对罕见，但在自身炎症性疾病、先天免疫缺陷和抗体缺陷等多个类别中高达14.3%的患者中可以观察到。在队列中，BCG炎的发生率为13.6%，主要见于严重联合免疫缺陷（SCID）、慢性肉芽肿病（CGD）和对分枝杆菌易感的孟德尔疾病（MSMD）患者。
湿疹见于总队列的15.5%，最显著见于高IgE综合征（HIES，85.8%），在主要为抗体缺陷（PAD）和联合免疫缺陷中也有较少程度的发生。非湿疹性过敏发现在免疫失调综合征中更为突出。毛发和眼部异常也最常见于综合征性联合免疫缺陷和免疫失调。
眼部受累见于多个IEI亚型，主要与严重和联合免疫缺陷以及DNA修复缺陷相关。病毒性视网膜炎伴随角膜炎或结膜炎见于因腺苷脱氨酶（ADA）和JAK3缺陷导致的SCID患者，以及与ARPC1B缺陷相关的联合免疫缺陷患者中。巩膜毛细血管扩张是最常见的眼部发现，主要见于共济失调毛细血管扩张症（ATM）缺陷患者，有时伴有复发性结膜炎。
毛发异常较少见，但显示出很高的诊断特异性。因TTC37缺陷导致的毛肝肠综合征患者表现出特征性的毛发干异常。银灰色毛发见于切迪阿克-东综合征（LYST缺陷）和格里塞利综合征（RAB27A缺陷）患者。自身免疫介导的斑秃见于因AIRE缺陷导致免疫失调的患者。斑秃也在PLCG2相关的自身炎症性疾病患者中有记录。
此外，35名患者（17.7%）表现出与其潜在IEI诊断直接相关的疾病特异性皮肤表现。这些包括共济失调毛细血管扩张症（AT）的毛细血管扩张、格里塞利综合征和切迪阿克-东综合征的银灰色毛发和皮肤色素异常、伴有免疫缺陷的外胚层发育不良中的掌跖角化病、色素沉着过度和甲营养不良，以及C1酯酶抑制剂缺陷中的血管性水肿。这些发现在这些亚组的所有受影响患者中都存在，强调了其诊断特异性。
4 讨论
皮肤表现是IEI最常见和最早的临床体征之一，常能提供关键的诊断线索。在本队列中，超过一半的患者表现出皮肤、眼部和/或毛发受累，这一流行率与来自具有相似遗传背景和近亲结婚率地区的报告相当，且高于其他几个国际队列的描述。重要的是，大约三分之一的患者在诊断时就存在皮肤、眼部和/或毛发发现，这强化了皮肤特征作为早期指标、促使免疫学评估的作用。
皮肤粘膜、眼部和/或毛发受累的流行率在IEI亚组中有所不同，在影响吞噬细胞功能、联合免疫缺陷和综合征形式的IEI疾病中观察到最高发生率。相比之下，主要表现为抗体缺陷（PAD）的患者这些表现的发生率最低。这些模式表明细胞免疫受损与皮肤、眼部和/或毛发表现易感性增加之间存在关联。
感染性皮肤病是本研究中最常见的皮肤表现，细菌感染占主导，尤其是在先天性中性粒细胞减少症和CGD等吞噬细胞缺陷中。原发性免疫缺陷与卡介苗（BCG）相关并发症风险增加有关，特别是在SCID、CGD和MSMD中。在常规接种BCG的国家，如本研究所在的环境，持续或严重的BCG相关皮肤表现应提示潜在的免疫缺陷。真菌感染是本人群中第二常见的感染类别，特别是在影响细胞和体液免疫的缺陷患者中。这表明宿主免疫因素（尤其是影响细胞和体液免疫的缺陷）在决定真菌易感性方面可能比单纯的环境或气候条件发挥更突出的作用。持续或复发的粘膜皮肤念珠菌病在SCID患者中尤为常见。与湿疹相关的念珠菌病是高IgE综合征（HIES）的一个特征性表现，在本队列中也有体现，85.8%的HIES患者观察到湿疹，其中一半患者同时伴有念珠菌病。此外，具有皮肤扩展的侵袭性真菌病强调了真菌感染在严重免疫缺陷患者中的潜在严重性。
病毒性皮肤感染较少见但具有临床意义，包括广泛的疣、传染性软疣和复发性疱疹样皮损。在STK4缺陷等T细胞缺陷患者中的严重病毒性皮肤受累，凸显了将难治性或广泛的病毒感染识别为潜在细胞免疫损伤标志的重要性。寄生虫感染，包括难治性和挪威疥疮，也有观察到，特别是在共济失调毛细血管扩张症患者中，强调了免疫缺陷个体中非典型和严重寄生虫病的风险。
湿疹性皮炎是皮肤表现的第二常见类别。当湿疹严重、早发或对标准治疗无效时，可能预示着潜在的IEI，特别是在存在反复感染或发育停滞的情况下。在本队列中，湿疹在HIES中尤其普遍，在PAD（尤其是选择性IgA缺乏症）患者中也有观察到。疾病特异性皮肤发现虽然在本队列中较少见，但显示出很高的诊断价值。共济失调毛细血管扩张症（AT）中的毛细血管扩张、格里塞利和切迪阿克-东综合征中的色素异常、伴有免疫缺陷的外胚层发育不良中的掌跖角化病和甲营养不良，以及C1酯酶抑制剂缺陷中的血管性水肿，仅在其各自的亚组中观察到。肉芽肿性皮肤病变虽然罕见，但在一些患者中被确定为初始表现特征，可能是潜在疾病（如CGD或DNA修复缺陷）的重要线索。
在本队列中观察到的广泛遗传诊断谱反映了伴有皮肤粘膜、眼部和毛发受累的IEI的显著异质性。DNA修复缺陷（主要是ATM缺陷）常伴随毛细血管扩张和肉芽肿性皮肤病变，而影响细胞免疫的缺陷则更多地与涉及皮肤和眼部系统的严重感染性表现相关。
除了皮肤表现，眼部和毛发表现还提供了额外的诊断见解。病毒性视网膜炎、角膜炎和结膜炎主要见于严重或联合免疫缺陷患者，而巩膜毛细血管扩张是共济失调毛细血管扩张症的特征。毛发异常虽然不常见，但对某些IEI亚型显示出很高的特异性，包括毛肝肠综合征中的结节性脆发症以及格里塞利和切迪阿克-东综合征中的银灰色毛发。自身免疫介导的斑秃在选定的免疫失调和自身炎症性疾病中观察到，进一步强调了将外胚层发现整合到诊断评估中的价值。
总体而言，研究结果强调了在疑似或确诊IEI患者中进行全面的皮肤科和眼科评估（包括皮肤、眼部、毛发和指甲发现）的重要性。识别复发性、非典型性或治疗抵抗的表现可以促进早期诊断和有针对性的免疫学检查，特别是在近亲结婚率高的地区。为了支持临床决策，作者提出了一个整合病变类型、诊断率和相关免疫学特征的实用流程图，以指导微生物学研究、活检、专科会诊和基因检测的使用。
5 局限性
本研究有几个局限性。尽管相当大比例的患者有基因确诊，但IEI亚型的显著异质性以及在整个队列中缺乏统一、全面的分子检测，限制了对基因型-表型相关性进行分析的能力。此外，回顾性、单中心设计以及某些IEI亚组患者数量相对较少，可能会限制研究结果的普遍性。同时，与成人IEI队列的直接比较受到限制，因为缺乏在一个统一的表型框架内系统且同时评估皮肤、眼部和毛发表现的研究。
