《Immunity, Inflammation and Disease》：Exacerbations and Management of Asthma in Viral Lower Respiratory Tract Infections: The Significance of Immunoglobulin E
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这篇综述聚焦病毒性下呼吸道感染(LRTI)与哮喘的复杂关系，特别是免疫球蛋白E(IgE)在其中的核心作用。文章系统阐述了新冠(COVID-19)、流感及呼吸道合胞病毒(RSV)等感染如何通过上调IgE水平和Ⅱ型(T2)炎症通路，触发并加剧哮喘症状。同时，综述也探讨了针对IgE的单克隆抗体(如omalizumab)等生物靶向疗法在哮喘管理中的应用前景。
引言：病毒、哮喘与免疫球蛋白E的三角关系
病毒性下呼吸道感染(LRTI)是全球范围内重大的健康问题，尤其在儿童和老年人中影响显著。研究证实，儿童期特别是两岁前发生的病毒性LRTI，会显著增加日后患哮喘的风险，且感染的严重程度与此风险呈正相关。在众多病毒中，新型冠状病毒(SARS-CoV-2)、流感病毒和呼吸道合胞病毒(RSV)是导致LRTI和哮喘加重的主要病原体。这篇综述旨在深入探讨一种关键的免疫分子——免疫球蛋白E(IgE)在病毒性LRTI影响哮喘进程中的作用机制，并概述针对IgE的靶向治疗策略。
哮喘的病理生理学与IgE的核心地位
哮喘是一种以气道炎症和高反应性为特征的慢性疾病。根据炎症特征，哮喘可分为Ⅱ型高(T2-high)和Ⅱ型低(T2-low)等不同表型。T2-high哮喘通常与过敏（特应性）相关，其核心病理机制涉及T辅助细胞2(Th2)介导的免疫反应。
在T2-high哮喘中，活化的Th2细胞会分泌关键细胞因子，包括白细胞介素4(IL-4)、IL-5和IL-13。IL-4能促使B细胞发生“类别转换”，产生大量针对特定过敏原的IgE抗体。这些IgE抗体会与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等效应细胞表面的高亲和力IgE受体(FcεRI)结合，使细胞处于“致敏”状态。当再次接触相同过敏原时，会导致这些细胞迅速活化并释放组胺、白三烯等炎性介质，引发支气管收缩、黏液分泌增加等急性哮喘症状。同时，IL-5是嗜酸性粒细胞成熟、活化和存活的关键因子，而IL-13则直接参与气道高反应性(AHR)和气道重塑（如杯状细胞增生、黏液过度分泌）。因此，IgE是驱动过敏性哮喘急性发作和慢性炎症的核心分子，其血清水平与哮喘严重程度及气道高反应性密切相关。
COVID-19与哮喘：复杂的相互作用
COVID-19大流行对哮喘患者的管理提出了特殊挑战。研究发现，约三分之一的哮喘患者在感染COVID-19后，其哮喘控制情况恶化，需要增加用药。COVID-19引起的呼吸道炎症和肺组织损伤，无疑会加重原有的哮喘症状。
然而，两者关系存在有趣且复杂的一面。一些研究表明，某些类型的哮喘，特别是过敏性（T2-high）哮喘，可能与较低的严重COVID-19结局风险相关。这可能归因于几个因素：
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血管紧张素转换酶2(ACE2)受体表达下调：SARS-CoV-2通过结合细胞表面的ACE2受体进入细胞。Th2细胞因子如IL-4和IL-13能够下调气道上皮细胞的ACE2表达，从而可能降低病毒感染风险。
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吸入性糖皮质激素(ICS)的潜在保护作用：哮喘患者常用的ICS也被发现可以降低ACE2的表达。
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嗜酸性粒细胞的潜在抗病毒作用：作为T2-high哮喘的特征，嗜酸性粒细胞在特定情况下可能发挥一定的抗病毒防御功能。
另一方面，IgE也可能通过削弱干扰素介导的抗病毒反应，使哮喘患者对SARS-CoV-2等病毒的清除能力下降，从而潜在地影响感染结局。针对IgE的生物制剂（如omalizumab）已被证实可以减少由呼吸道病毒触发的哮喘急性发作，这或许为部分哮喘患者管理COVID-19风险提供了新思路。
流感病毒感染与哮喘加重
季节性流感是导致全球呼吸道疾病和死亡的重要原因。对于哮喘患者，流感病毒感染是导致症状急性加重的常见诱因。研究表明，流感病毒感染会通过改变免疫应答来加剧哮喘。
在动物模型中发现，流感A型病毒感染能够增强对吸入性过敏原（如卵清蛋白）的致敏，导致过敏原特异性IgE水平显著升高。其机制可能与病毒感染后CD8+T细胞的变化有关。这些CD8+T细胞可以分泌IL-5等细胞因子，进而促进B细胞向产生IgE的浆细胞分化。这形成了一个恶性循环：病毒感染促进IgE产生和Th2型反应，而升高的IgE和过敏炎症又使气道在面对病毒和过敏原时更加敏感，导致更严重的哮喘发作和气道高反应性。
RSV感染与儿童期哮喘的发生发展
RSV是婴幼儿期LRTI，尤其是细支气管炎的首要病因。大量研究揭示了早期严重RSV感染与后续哮喘发展之间的强关联。在1岁时检测到RSV特异性IgE抗体的婴儿，未来患哮喘的风险是未检测到者的近6倍。
RSV感染倾向于诱发Th2偏向的免疫应答，促进IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子的产生，从而刺激IgE的合成和嗜酸性粒细胞性气道炎症。这种早期建立的Th2免疫记忆模式，可能使个体在后续成长过程中对环境过敏原更容易产生致敏反应，从而奠定哮喘发病的免疫学基础。
其他病毒与哮喘
除了上述病毒，人鼻病毒(HRV)是普通感冒最常见的病因，也是诱发各年龄段哮喘患者急性发作和喘息的关键病毒。早期鼻病毒感染同样与后续过敏性哮喘的发生相关。病毒感染（如鼻病毒）可损害气道上皮屏障，使过敏原更容易侵入，同时破坏Th1（抗病毒）和Th2（过敏）细胞因子之间的平衡，导致哮喘症状加剧。合并感染（如流感与鼻病毒共感染）会使临床结局更为复杂。
哮喘患者的治疗管理策略
传统的哮喘治疗主要依靠糖皮质激素（如吸入性糖皮质激素ICS）和支气管扩张剂（如β2受体激动剂）。然而，长期使用全身性糖皮质激素(OCS/SCS)会带来诸多副作用。因此，针对特定炎症通路的生物靶向疗法成为中重度哮喘治疗的重要进展。
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抗IgE治疗：Omalizumab是一种人源化抗IgE单克隆抗体，于2003年获FDA批准用于治疗≥12岁的中重度过敏性哮喘。它通过结合游离IgE的Fc段，阻止IgE与效应细胞表面的FcεRI结合，从而降低血清总IgE水平，抑制IgE介导的炎症级联反应，有效减少哮喘急性发作。
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其他靶向治疗：针对T2炎症通路其他环节的生物制剂也已广泛应用，例如抗IL-5抗体（美泊利单抗Mepolizumab）和抗IL-5受体抗体（贝那利珠单抗Benralizumab），可显著降低嗜酸性粒细胞计数，减少急性发作。
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抗病毒治疗与预防：
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RSV：针对高危婴幼儿，可使用帕利珠单抗(Palivizumab)等单克隆抗体进行被动免疫预防。近年来，针对老年人及孕妇的RSV疫苗也已问世。
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流感：神经氨酸酶抑制剂（如奥司他韦Oseltamivir）和帽依赖性核酸内切酶抑制剂（如巴洛沙韦玛波西酯Baloxavir Marboxil）是主要的抗流感病毒药物。每年接种流感疫苗是重要的预防手段。
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COVID-19：治疗手段包括病毒进入抑制剂（单克隆抗体）、蛋白酶抑制剂（如奈玛特韦/利托那韦）、RNA聚合酶抑制剂（如瑞德西韦Remdesivir）以及干扰素等。接种COVID-19疫苗至关重要。
结论
病毒性下呼吸道感染，特别是由鼻病毒、流感和RSV引起的感染，是诱发哮喘急性加重的重要因素。其核心机制之一是通过上调Th2炎症通路，增加IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子的产生，进而导致血清IgE水平升高。IgE通过结合并激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞等，释放炎性介质，直接引发哮喘症状，并参与慢性气道炎症和重塑。
COVID-19与哮喘的相互作用尤为复杂：一方面，病毒感染可加重哮喘；另一方面，T2-high哮喘相关的Th2细胞因子可能通过下调ACE2受体而产生一定的保护作用。针对IgE（如奥马珠单抗）和T2通路其他节点（如抗IL-5/IL-5R）的生物制剂，为控制病毒诱发的中重度哮喘急性发作提供了有效的靶向治疗选择。未来，结合抗病毒策略（疫苗接种、抗病毒药物）和针对特定免疫通路的精准治疗，将是管理病毒性LRTI背景下哮喘的最佳方向。
