《MedComm》：RNA Regulatory Networks: Key Hubs in the Panorama of Cancer and Emerging Therapeutic Targets
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这篇综述系统阐释了竞争性内源RNA(ceRNA)、RNA-蛋白质复合体组装、RNA编辑（如A-to-I编辑、m6A修饰）等构成的动态RNA调控网络如何重塑癌症基因表达程序，驱动肿瘤发生、异质性演化及治疗抵抗。文章不仅剖析了该网络在肿瘤代谢重编程、免疫微环境塑造及干细胞特性维持中的新兴功能，也评估了反义寡核苷酸(ASO)、RNA适体及CRISPR-Cas13系统等靶向RNA干预策略的潜力与临床转化瓶颈，为癌症的精准诊疗提供了新视角。
癌症是全球性的健康挑战，其发生与进展与RNA调控网络的动态失调密切相关。本文综述深入探讨了信使RNA(mRNA)、微小RNA(miRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)、环状RNA(circRNA)等多种RNA分子如何通过多维相互作用，重塑基因表达程序，从而在癌症生物学中扮演核心角色。
RNA调控网络的基础架构
RNA调控网络的复杂性源于RNA分子的多样性及其与DNA、其他RNA和蛋白质的多维相互作用。
RNA的多样性与功能
人类基因组中约75%的序列可被转录，其中大部分为非编码RNA(ncRNA)。信使RNA(mRNA)作为蛋白质合成的模板，其3‘端非翻译区(3’UTR)的缩短是癌症中的常见现象，可使癌基因逃避miRNA的负调控，导致异常激活。微小RNA(miRNA)是一类长约20-22个核苷酸的小非编码RNA，它们通过“种子序列”识别靶标mRNA的3‘UTR，介导mRNA降解或翻译抑制，实现对基因表达的精细调控。在癌症中，miRNA的表达异常可破坏调控网络平衡，例如促癌的miR-155过表达，而抑癌的let-7家族则常下调。
长链非编码RNA(lncRNA)长度超过200个核苷酸，可作为分子支架介导蛋白质或核酸的空间组装，或通过互补“种子序列”吸附miRNA，作为竞争性内源RNA(ceRNA)发挥作用。环状RNA(circRNA)是具有共价闭合环状结构的单链RNA分子，其结构稳定，不易被核糖核酸酶降解。circRNA的核心功能包括作为miRNA“海绵”，例如CDR1as含有60多个保守的miR-7结合位点，可有效吸附miR-7。此外，PIWI互作RNA(piRNA)、转运RNA衍生的小RNA(tsRNA/tRF)以及小核仁RNA衍生的RNA(sdRNA)等新型非编码RNA的发现，极大地扩展了癌症调控RNA的种类库。
RNA与DNA的相互作用
RNA分子在基因组功能调控中扮演着重要角色。R-loop结构是RNA-DNA杂交体的典型代表，其异常积累会威胁基因组稳定性，与癌症密切相关。例如，在乳腺癌和卵巢癌中，BRCA1/2基因突变会导致R-loop水平升高，诱导DNA损伤。非编码RNA也参与染色质高级结构的组织。例如，lncRNA Xist可招募多梳抑制复合体2(PRC2)等沉默因子，引发染色体范围内的基因沉默。增强子RNA(eRNA)等则可作为支架，招募染色质构象调节因子，促进增强子与靶启动子之间空间环的形成，从而高效激活远端靶基因的转录。
RNA与RNA的相互作用
RNA之间的相互作用是基因表达调控的重要机制。miRNA与靶标mRNA的结合是其中最经典的模型。而ceRNA网络则提供了另一层复杂的转录后调控维度。在该网络中，lncRNA、circRNA等分子因含有相同的miRNA反应元件(MRE)，可与mRNA竞争性结合相同的miRNA，如同“分子海绵”般吸附miRNA，从而解除miRNA对其靶标mRNA的抑制，形成一个动态平衡的调控“跷跷板”。
RNA与蛋白质的相互作用
RNA结合蛋白(RBP)通过其RNA结合域识别RNA序列或二级结构，在RNA代谢的各个环节发挥核心调控作用，包括RNA剪接、多聚腺苷酸化、mRNA稳定性、定位及翻译等。由RBP与RNA形成的核糖核蛋白(RNP)复合物是关键的分子机器，例如剪接体，其功能异常与多种疾病尤其是肿瘤密切相关。RNA诱导的沉默复合体(RISC)是RNA-蛋白质协同作用的经典研究范例，由小RNA与AGO蛋白家族成员等构成，通过互补配对介导靶基因沉默。这些RNA-蛋白质相互作用共同维持着细胞转录组的稳态，其在癌症中的失调为开发靶向该互作的疗法奠定了理论基础。
RNA通过与DNA、其他RNA及蛋白质的相互作用，构建了一个覆盖转录、转录后及表观遗传水平的精密调控系统。该系统的稳态失衡是癌症发生发展的关键驱动力。
RNA调控网络与癌症发生
癌症起始是遗传与表观遗传因素复杂互作的结果，导致关键癌基因（如MYC, RAS）异常激活和抑癌基因（如TP53, RB1）失活。RNA调控网络通过多种机制在此过程中发挥关键作用。
癌基因激活与抑癌基因沉默
非编码RNA可作为癌基因或抑癌基因，调控肿瘤的起始与进展。例如，miR-21在多种癌症中过表达，通过靶向PTEN、TIMP3等抑癌基因，促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。let-7家族则通过靶向并下调RAS、MYC等多个癌基因发挥抑癌作用。值得注意的是，某些miRNA的功能具有环境依赖性，例如miR-221/222在红细胞白血病中靶向癌基因KIT而抑癌，在实体瘤中则通过抑制PTEN、P27等抑癌基因而促癌。类似地，lncRNA（如HOTAIR, MALAT1）和circRNA（如circPRKCI, circHIPK3）也被发现具有明确的促癌或抑癌功能，通过ceRNA机制、信号通路调控等方式影响肿瘤进程。
RNA调控与表观遗传修饰
表观遗传调控，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA介导的调控，在癌症中至关重要。非编码RNA以多种方式参与表观遗传调控。lncRNA可通过特异性招募DNA甲基转移酶(DNMT)或去甲基化酶(TET)到特定基因座，或通过控制DNMT辅因子水平等方式调节DNA甲基化。miRNA与DNA甲基化存在双向调控：DNMT可甲基化miRNA启动子区导致其沉默；而miRNA也可靶向DNMT的3‘UTR抑制其表达。在组蛋白修饰方面，RNA分子可与修饰相关因子互作，例如lncRNA GClnc1可作为支架结合组蛋白乙酰转移酶WDR5和KAT2A，协调其定位并塑造靶基因的组蛋白修饰模式，从而改变细胞行为。
RNA编辑与癌症发生
RNA编辑是一种重要的转录后修饰，可动态调控RNA的加工、稳定性及翻译效率。其中，腺苷到肌苷的A-to-I编辑是后生动物中最广泛的RNA编辑类型，由作用于RNA的腺苷脱氨酶(ADAR)家族催化。ADAR1的表达或活性上调与胃癌、乳腺癌、肝癌、非小细胞肺癌等多种癌症相关。ADAR家族通过调控miRNA成熟、独立于其催化活性促进致癌miRNA加工、编辑mRNA的3‘UTR以改变miRNA结合位点等多种机制影响肿瘤形成。有趣的是，RNA分子也可反向调控ADAR功能，例如免疫抑制性lncRNA LINC00624可通过稳定ADAR1促进肿瘤进展和耐药。
N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳动物mRNA中最常见的内部修饰，由甲基转移酶（“书写器”，如METTL3/METTL14复合物）、去甲基酶（“擦除器”，如FTO, ALKBH5）和识别蛋白（“阅读器”，如YTHDF1-3, YTHDC1-2）动态调节。m6A修饰异常广泛参与肿瘤的起始与进展，调控癌基因和抑癌基因的表达、肿瘤干细胞干性、肿瘤免疫微环境等，使其成为极具潜力的癌症治疗靶点。
总之，RNA调控网络是一个高度动态和交互的系统，其异常驱动了癌症的多个标志性特征。深入理解该网络的架构和动态规律，不仅有助于解码癌症生物学，也为开发基于RNA的精准诊断、预后标志物和创新疗法（如反义寡核苷酸、RNA适体、CRISPR-Cas13系统）带来了崭新希望。尽管这些靶向干预策略在向临床转化时仍面临递送效率、脱靶效应等挑战，但通过跨学科合作，有望最终实现癌症精准医疗的愿景。
