《FEBS Letters》：Deciphering the signaling landscape of YAP in the tumor microenvironment—Insights into hepatocellular carcinoma progression
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這篇綜述系統闡述了Hippo通路關鍵效應蛋白YAP（Yes-associated protein）在肝細胞癌（HCC）腫瘤微環境（TME）中的核心作用。文章指出，YAP不僅直接驅動肝癌細胞的增殖、去分化和幹性維持，還通過調控肝星狀細胞（HSCs）、庫普弗細胞、腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）及內皮細胞等多種基質細胞，重塑免疫抑制和纖維化的微環境，並重編程腫瘤代謝（如糖酵解、穀氨酰胺分解），從而全方位促進HCC的發生、發展和治療抵抗，為靶向YAP的治療策略提供了全面的理論依據。
在肝癌研究的版圖中，腫瘤微環境（TME）已成為一個不可忽視的戰場。其中，Hippo信號通路的核心效應蛋白——YAP（Yes-associated protein），正扮演著操控全局的「指揮官」角色。這篇綜述深入剖析了YAP如何不僅直接驅動肝癌細胞的惡性行為，更通過調控微環境中的各類「幫手」細胞，共同構築了一個利於腫瘤生長、轉移和抵抗治療的「堡壘」。
YAP對肝細胞的影響及其在塑造肝細胞癌進展中的作用
在生理狀態下，YAP的活性受到嚴格調控。然而，一旦YAP被異常激活並進入細胞核，它便與TEAD轉錄因子家族「聯手」，開啟一系列促癌基因的轉錄。這會導致肝細胞去分化，喪失正常功能標誌物（如HNF4A），同時獲得類似幹細胞的特性，成為腫瘤起始細胞（TICs）。YAP直接調控Notch信號通路，並驅動結締組織生長因子（CTGF）、分泌性磷蛋白1（SPP1）、轉化生長因子-β（TGFβ）等分子的表達。特別值得一提的是，TGFβ不僅是YAP的下游靶點，還能通過SMAD2/3信號反過來激活YAP，形成一個惡性循環，共同驅動上皮-間質轉化（EMT），讓癌細胞獲得更強的遷移和侵襲能力。
YAP信號通過激活肝星狀細胞和增強ECM分泌為肝細胞癌「加油」
肝臟受損時，靜息的肝星狀細胞（HSCs）會被激活，轉變為具有收縮性和分泌能力的肌成纖維細胞，這是肝纖維化的關鍵步驟。YAP是HSC激活的核心調控因子。當TGFβ等信號刺激HSCs時，會促使YAP磷酸化並進入細胞核，啟動CTGF、ANKRD1等基因的轉錄。這些因子導致細胞外基質（ECM）大量沉積，尤其是I型膠原和纖連蛋白，使肝臟組織變硬。這種基質硬化本身又是一個強烈的機械信號，能通過整合素受體反饋給肝細胞，激活其內的PI3K和MAPK通路，進一步強化YAP信號，形成一個自我放大的「YAP-HSC-基質軸」，持續驅動HCC進展。
YAP對庫普弗細胞的影響為HCC進展鋪平道路
庫普弗細胞是肝臟常駐的巨噬細胞，是肝臟免疫防線的第一道關卡。在代謝紊亂等情況下，腸道屏障受損導致脂多糖（LPS）等物質進入肝臟。LPS通過與Toll樣受體4（TLR4）結合，經由激活蛋白-1（AP-1）通路激活庫普弗細胞中的YAP。被YAP激活的庫普弗細胞會大量分泌腫瘤壞死因子-α（TNFα）、白細胞介素-6（IL-6）和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1/CCL2）等促炎細胞因子。這些因子作用於肝細胞，分別激活NF-κB和JAK/STAT3等通路，加劇肝臟炎症，抑制細胞凋亡，促進細胞增殖，並誘導EMT，從而為HCC的發生創造了肥沃的「炎性土壤」。
YAP介導通過誘導肝竇內皮細胞血管生成促進HCC
肝細胞癌是一個高度血管化的實體瘤，血管生成對其生長和轉移至關重要。YAP在肝竇內皮細胞（LSECs）中被激活後，會驅動其發生病理重編程，從具有窗孔結構的LSECs轉變為連續性內皮細胞（CECs），這一過程稱為「竇毛細血管化」。YAP激活後，其靶基因CTGF、CYR61和ANKRD1表達上調。CTGF能促進血管內皮生長因子A（VEGFA）的分泌，CYR61則通過整合素αvβ3促進內皮細胞粘附和遷移，共同驅動血管新生。YAP還調控尖端細胞和莖幹細胞的動態平衡，通過下調DLL4表達、促進CDC42、MYC等因子表達，來促進內皮細胞絲狀偽足形成、遷移和增殖，完成血管出芽的全過程。此外，缺氧等條件下，YAP還能誘導內皮-間質轉化（EndMT），進一步促進血管重塑。
腫瘤相關巨噬細胞通過YAP信號通路引導HCC進展
腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）是浸潤到TME中的單核細胞演化而來。在HCC中，YAP驅動的腫瘤起始細胞會分泌CCL2和集落刺激因子1（CSF1）等趨化因子，將循環單核細胞招募到腫瘤部位。YAP的下游靶點CTGF能促使這些巨噬細胞極化為具有免疫抑制和促腫瘤功能的M2型。這些M2型TAMs通過分泌IL-6、CCL18促進癌細胞增殖遷移，分泌VEGF、PDGF等促進血管生成，分泌基質金屬蛋白酶（MMPs，如MMP2、MMP9）降解基底膜促進侵襲，並通過上調程序性死亡配體1（PD-L1）等機制幫助腫瘤細胞實現免疫逃逸。此外，TAMs來源的TNF-α能穩定YAP蛋白，並上調己糖激酶2（HK2）、CCL2和IL-6，形成一個促炎和促癌的放大迴路。
YAP在新陳代謝中新興的作用
癌細胞為了滿足快速增殖的需求，會對其代謝進行重編程，而YAP是這個過程的「總調度」。在糖代謝方面，YAP與缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）協同，上調葡萄糖轉運蛋白（GLUTs）和糖酵解關鍵酶（如HK2、PFK-L）的表達，促進「瓦博格效應」，即使在有氧條件下也優先進行糖酵解。同時，YAP抑制糖異生關鍵酶PCK1的表達。在脂代謝中，YAP與固醇調節元件結合蛋白（SREBPs）相互作用，增強脂肪酸和膽固醇合成相關基因（如FASN、SCD1）的轉錄，促進肝臟脂肪變性，這與代謝相關脂肪性肝病（MASLD）向HCC的演進密切相關。在氨基酸代謝方面，YAP上調穀氨酰胺轉運蛋白（SLC38A1、SLC7A5）和代謝酶（GLS1、GOT1），增強穀氨酰胺分解，為癌細胞提供能量和生物合成前體。更重要的是，YAP通過激活SLC7A11促進胱氨酸攝取和穀胱甘肽（GSH）合成，幫助癌細胞抵抗由鐵死亡（ferroptosis）導致的細胞死亡，這是腫瘤耐藥的重要機制。
YAP的靶向治療
鑒於YAP在HCC中的核心地位，靶向YAP-TEAD相互作用已成為極具前景的治療策略。目前已有眾多化合物被發現可以通過不同機制抑制YAP通路。例如，維替泊芬（Verteporfin）可改變YAP構象，破壞其與TEAD的結合。那西卡斯汀（Narciclasine）可直接解離YAP-TEAD複合物。一些小分子（如IAG933）能夠特異性佔據TEAD的棕櫚酸鹽結合口袋（PBP），競爭性抑制YAP/TAZ與TEAD的結合。此外，達沙替尼（Dasatinib）可通過抑制c-YES激酶來減少YAP的核轉位；他汀類藥物（Statins）通過抑制甲羥戊酸途徑導致YAP/TAZ在細胞質中積累並失活；Evodiamine則能增強LATS1/2激酶活性，促進YAP的磷酸化滯留。這些研究為開發針對Hippo/YAP通路的新型靶向藥物奠定了基礎。
綜上所述，YAP猶如一個位於HCC腫瘤微環境網絡中心的「主控開關」，它整合了來自癌細胞自身、基質細胞、免疫細胞以及代謝和機械信號的各種輸入，輸出一套協同的促癌程序。針對YAP及其上下游通路的深入研究和藥物開發，有望為對抗這種惡性腫瘤開闢新的道路。
