《Journal of Neuroendocrinology》：Adrenarche as a regulator of sensitivity to early adversity
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这篇综述提出一个新颖假设，将人类儿童期一个关键的神经内分泌转折点——肾腺功能初现 (adrenarche, 约6-8岁)，确立为调节大脑对早期逆境敏感性的核心开关。文章论证，此前皮质醇 (cortisol) 作用未被脱氢表雄酮 (DHEA/S) 拮抗的“肾腺功能初现前”时期，是大脑可塑性最高、对不良经历最易感的窗口期；而肾腺功能初现带来的DHEA(S)激增，通过拮抗皮质醇、促进围神经元网络形成、调节血清素和细胞因子等多重机制，稳定神经连接与记忆，从而减弱了后续逆境的有害影响。这为理解早期逆境如何通过特定激素环境“烙印”大脑并影响远期心理健康，提供了一个全新的内分泌框架。
1. 学习的“关键期”
生命最初的几年是大脑飞速学习的黄金时期，语言、运动等技能在此阶段被迅速掌握，这反映了年轻大脑获取知识和适应新体验的强大能力。然而，这个时期的大脑也对逆境高度敏感。贫困、忽视、虐待等早期不良经历，能够对认知和情绪发展产生深远影响，并增加日后身心疾病的风险。这种早期敏感性背后，是大脑惊人的可塑性，它是一把双刃剑：既促成了快速学习，也带来了对负面影响的脆弱性。研究发现，早期逆境会导致大脑结构改变、突触功能和连接异常，以及表观遗传修饰的持久变化。
那么，这种对逆境的敏感期能否被更精确地定义呢？文章指出，大脑的状态和反应性受到早期活跃基因及其与环境的相互作用的影响。而内分泌环境，特别是肾上腺皮质激素，对大脑发育具有强大影响。肾上腺在人类出生后有着独特的发育轨迹：在“肾腺功能初现前”阶段，肾上腺分泌与成人水平相当的皮质醇，但几乎不分泌脱氢表雄酮及其硫酸盐衍生物 (DHEA/S)。本文提出的核心假设是，这一独特的激素状态——仅有皮质醇而缺乏其拮抗剂DHEA(S)——恰恰定义了大脑对早期逆境高度敏感的时期。而随着肾腺功能初现的到来，DHEA(S)的激增将缓和这种敏感性。
2. 肾腺功能初现 (Adrenarche)
在人类生命周期中存在几个关键的神经内分泌事件，如胎儿期睾丸分泌睾酮、青春期和更年期。肾腺功能初现是另一个重要但功能未明的转折点，其特征是大约在6-8岁时，血液中DHEA和DHEAS水平显著上升。它并非大脑首次接触DHEA(S)（胎儿期肾上腺胎儿带会分泌），但出生后该分泌停止直至肾腺功能初现。其生理触发机制（肾上腺网状带的激活）仍不清楚，且与青春期的启动机制相互独立。尽管已知它发生在人类和一些灵长类动物中，但肾腺功能初现的生物学意义——包括其对行为或神经的可能影响——仍是一个谜。
3. 肾腺功能初现前时期与皮质醇
“肾腺功能初现前”时期的特点是肾上腺分泌皮质醇，但几乎没有DHEA(S)伴随。这是人类生命周期中唯一皮质醇作用不受DHEA(S)拮抗的阶段。皮质醇能增强可塑性、促进新记忆形成以及情绪化等人格特质的塑造。此时，皮质醇的作用（尤其是在应激事件导致其水平升高时）将比肾腺功能初现后更为突出。
皮质醇对记忆有复杂作用，尤其能增强对情绪唤起或恐惧经历的巩固和提取。这涉及海马体、杏仁核等脑区树突和突触发育的变化，以及与脑源性神经营养因子 (BDNF) 和谷氨酸/GABA平衡的互动。海马体作为记忆形成和提取的核心脑区，高表达盐皮质激素受体 (MR) 和糖皮质激素受体 (GR)，是皮质醇作用的关键靶点。早期剥夺或虐待会导致大脑结构和连接的长期改变，包括表观遗传依赖的变化，并对情绪反应性、决策能力和心理健康风险产生持久影响。在肾腺功能初现前，这些皮质醇的作用不受DHEA(S)的调节。
4. DHEA(S)对皮质类固醇的调节作用
DHEA(S)一个突出且强大的作用是拮抗糖皮质激素，这一特性已被认识多年。其作用范围覆盖了糖皮质激素的大部分已知效应，包括对脂肪组织、免疫功能、B细胞和T细胞、细胞凋亡、IGF1抑制、应激反应、记忆形成、心肌作用、海马细胞培养中的神经毒性以及成年海马神经发生的抑制等。DHEA(S)还能通过抑制11β-HSD1减少皮质醇从其代谢产物（如皮质酮）的生成。尽管具体机制尚未完全阐明，但大量证据表明，DHEA能减轻糖皮质激素对大脑早期发育的影响，保护个体免受应激诱导的人格改变。因此，肾腺功能初现时DHEA(S)的出现，将在基础和应激诱导两种情境下，全面削弱皮质醇的作用。
5. 肾腺功能初现与DHEA
DHEA(S)在血液中有两种形式：游离DHEA和其硫酸盐衍生物 (DHEAS)。与皮质醇不同，DHEA在生命周期中有四个明显阶段：胎儿期大量分泌，出生后骤降至几乎为零，肾腺功能初现时（约6-8岁）激增，以及在成年早期达到顶峰后随年龄增长而逐渐下降。这意味着皮质醇与DHEA(S)的相对水平在不同时期差异显著。
DHEA不像皮质醇那样结合特定的细胞内受体，而是能与多种受体和信号通路相互作用，包括TrkA、NGF、GABAA、NMDA、σ受体以及雌激素和雄激素受体等。它还能增加BDNF浓度并结合TrkB受体，并对血清素和多巴胺活性有调节作用。此外，DHEA是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PDH) 的抑制剂，这在抗氧化应激和核苷酸生产中扮演重要角色。这些广泛的生理功能使其被赋予神经保护、抗氧化、抗炎、抗抑郁、抗焦虑以及对认知和情绪能力的积极影响。在啮齿类动物中，给予DHEA能抵消早期皮质类固醇对神经心理功能的一些有害影响，并降低杏仁核、海马体和前扣带皮层的活动及对情绪刺激的记忆，这些作用恰与皮质醇相反。
6. 肾腺功能初现与GABA
连接模式的塑造受到生理环境（包括激素和生长因子）、遗传因素和不同类型经验的影响。感觉敏感期的启动和结束取决于抑制机制的变化，其中γ-氨基丁酸 (GABA) 扮演着核心角色。在未成熟的大脑中，GABA使神经元去极化而非超极化，这可能导致NMDA谷氨酸受体共激活，从而促进神经元集群和突触发生。表达小清蛋白 (parvalbumin) 的GABA能中间神经元的发展，标志着GABA从兴奋性到抑制性功能的转换以及关键期的结束。
合成GABA的基因 (Gad65, Gad67) 含有糖皮质激素反应元件。糖皮质激素是GABA的有效调节剂，慢性应激伴随的糖皮质激素升高会降低谷氨酸脱羧酶水平和GABA功能。因此，肾腺功能初现前时期的特点可能是相对缺乏抑制性GABA能活动，从而增强神经可塑性。而DHEA是GABAA受体的负向变构调节剂，因此可能增强神经抑制机制。表达小清蛋白的GABA能中间神经元也与围神经元网络的形成密切相关。
7. 类固醇与围神经元网络
围神经元网络 (Perineuronal Nets, PNNs) 是大脑细胞外基质形成的一种突出结构，主要由硫酸软骨素蛋白聚糖构成，它们优先包绕表达小清蛋白的中间神经元的胞体、轴突起始段和近端树突。在人类中，PNNs大约从2岁开始形成，到8岁左右达到成人水平——这个时间点恰好与对早期逆境敏感性的下降以及肾腺功能初现的时间相吻合。
PNNs的功能之一是稳定突触并限制新突触的形成，同时促进恐惧相关记忆的巩固，使其难以被抹除，从而结束产后可消除此类记忆的时期。它们在可塑性中扮演核心角色。皮质类固醇（如甲基强的松龙或地塞米松）会抑制PNNs的形成，涉及Otx2、Sema3A、透明质酸合酶和基质金属蛋白酶9 (MMP-9) 等一系列基因。在肾腺功能初现前，不受DHEA拮抗的皮质醇会积极阻碍PNNs的出现。此外，与虐待相关的应激伴随的糖皮质激素升高也会减少PNNs。相反，肾腺功能初现时PNNs的出现可能产生两种主要作用：限制年轻大脑对不良事件的敏感性，同时巩固在肾腺功能初现前可能已形成的那些事件记忆。
8. 血清素的作用
血清素 (5-HT) 在大脑中分布广泛，功能多样。在生命最初两年其水平上升，但约5岁后开始下降。血清素是调节大脑早期发育事件级联反应的关键要素，它能减弱对厌恶感觉事件的敏感性，与糖皮质激素协同调节大脑可塑性和记忆功能，并在情绪反应和对长期后果的易感性中发挥作用。
血清素转运体 (SERT, 5-HTT, SLC6A4) 的基因多态性 (5HTTLPR) 与对早期心理社会应激的易感性增加有关。长期应激通过升高的糖皮质激素水平上调大脑中的SERT。在七类血清素受体中，5HT1A受体似乎对糖皮质激素的长期作用特别敏感，其基因含有糖皮质激素反应元件，在肾腺功能初现前皮质醇主导的时期会受到抑制。虽然关于DHEA对血清素作用的文献较少，但现有证据表明DHEA可能对血清素有兴奋或协同作用。因此，肾腺功能初现可能通过增加血清素活性来降低感觉事件的影响。
9. 类固醇与细胞因子
通常认为皮质类固醇会抑制全身性炎症，但在大脑中它们似乎具有促炎作用。细胞因子及其产生细胞（如小胶质细胞）在大脑中具有生理功能，特别是在突触重塑和可塑性方面。虽然人们可能预期肾腺功能初现前不受拮抗的皮质醇作用会反映在血液或大脑细胞因子水平升高上，但尚无证据支持这一点。DHEA具有抗炎作用，因此在肾腺功能初现时能减轻皮质醇的作用，包括减少小胶质细胞的激活。细胞因子作用于NMDA和GABA受体，从而影响突触修剪和赫布可塑性。肾腺功能初现的到来因此削弱了糖皮质激素对突触功能的影响。
10. 肾腺功能初现与对逆境的敏感性
肾腺功能初现前是大脑快速发展的时期，包括增强的学习和适应能力，其基础是对潜在有害环境事件的高度敏感和反应。皮质醇是促成这种神经状态的因素之一，但并非唯一。其他要素，如血清素活性降低、PNNs相对缺失、小胶质细胞激活及随之释放的细胞因子等，都增加了早期大脑的反应能力。皮质醇对这些过程有显著但非排他的影响。
肾腺功能初现时，许多上述机制将被减弱或抑制。所有可用证据表明，DHEA(S)对皮质醇具有多种强大的削弱作用，并对大脑有直接对抗皮质醇的作用。DHEA(S)的总体作用将是减少不良或恶性事件对发育中大脑的影响。这并非说肾腺功能初现后的逆境没有心理或神经后果，但明确证据显示，早期生活中的此类事件代表着日后神经功能失常和心理脆弱性的风险显著增加。文章提出的猜想是，从肾腺功能初现前到肾腺功能初现后的转变，是一个发育上的关键神经内分泌事件，其对于神经功能的意义与青春期的启动同等重要。
