《The Journal of Physiology》：Placental iron utilisation in fetal growth restriction: alterations in mitochondrial haem synthesis and iron–sulphur cluster assembly pathways
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本综述深入探讨了胎儿生长受限（FGR）胎盘中的铁代谢重编程。研究发现，FGR胎盘通过上调铁摄取转运体TFRC/DMT1和下调铁输出蛋白ferroportin来增加铁的滞留。铁利用发生转向：支持线粒体电子传递链（ETC）的[4Fe-4S]铁硫（Fe-S）簇合成受损，而用于血红素合成的[2Fe-2S]簇途径得到优先支持。尽管血红素合成酶表达上调，但总血红素含量降低，可能与血红素加氧酶（HMOX1）介导的分解增加有关。此外，血红蛋白亚基和红细胞膜结构蛋白的减少提示红细胞生成与结构受损。这些变化共同揭示了胎盘为应对缺氧和血管化不足而进行的适应性铁代谢调整，这对理解FGR的线粒体功能障碍和胎盘功能不全具有重要机制意义。
胎儿生长受限（FGR）是一种影响全球约10%妊娠的严重并发症，常与胎盘功能不全相关。铁元素在胎盘的造血适应、线粒体铁硫（Fe-S）簇组装、血红素合成和红细胞生成等关键过程中扮演着核心角色。本研究旨在系统描绘FGR中胎盘的铁转运和下游利用特征。
临床数据与母体铁状态
研究纳入了足月正常妊娠（n=19）和FGR妊娠（n=18）的胎盘组织。尽管母体血清铁参数如血红蛋白（Hb）、平均红细胞血红蛋白量（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）等在两组间无显著临床差异，但FGR组母体血清铁蛋白水平显著升高，红细胞分布宽度（RDW）降低。这些变化虽仍在正常临床范围内，但可能反映了母体对胎盘功能不全的代偿性炎症或适应性反应。
胎盘铁转运的改变
研究聚焦于胎盘铁处理的关键环节。结果显示，在FGR胎盘中，负责从母体摄取铁的转运蛋白——转铁蛋白受体1（TFRC）和二价金属转运蛋白1（DMT1/SLC11A2）的mRNA和/或蛋白表达显著上调。相反，负责将铁输出至胎儿循环的铁输出蛋白ferroportin（FPN/SLC40A1）的蛋白水平则降低。这表明FGR胎盘倾向于滞留铁以供自身利用，而非输送给胎儿。然而，通过普鲁士蓝染色评估的三价铁（Fe3+）沉积水平在FGR和对照组胎盘间并无差异，这进一步支持了滞留的铁被迅速用于细胞功能，而非储存的观点。
线粒体铁转运与Fe-S簇生物合成的瓶颈
进入细胞后，铁的命运之一是进入线粒体。研究发现，负责将铁转运入线粒体的转运蛋白mitoferrin-2（SLC25A28）的mRNA表达在FGR胎盘中下调，而mitoferrin-1（SLC25A37）表达不变，提示线粒体铁输入存在选择性调节。
铁在线粒体中的核心利用途径是合成Fe-S簇，这是线粒体电子传递链（ETC）功能和能量产生的关键。Fe-S簇的合成包括de novo[2Fe-2S]簇合成和晚期[4Fe-4S]簇组装两个主要阶段。研究揭示了FGR胎盘Fe-S簇合成途径的多处失调：
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De novo合成受损：负责提供电子以完成[2Fe-2S]和[4Fe-4S]组装的关键蛋白——铁氧还蛋白还原酶（FDXR）和铁氧还蛋白2（FDX2）的表达在FGR中降低。
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晚期组装瓶颈：负责将新生[2Fe-2S]簇转化为成熟[4Fe-4S]簇并传递给靶蛋白的伴侣蛋白/辅助因子系统出现紊乱。例如，热休克蛋白A9（HSPA9）蛋白丰度降低，而一些下游靶向因子如NFU1和BolA3的mRNA表达却上调，这可能是一种试图最大化利用有限[4Fe-4S]簇资源的代偿性反应。
这些变化共同表明，FGR胎盘存在线粒体Fe-S簇生物合成的瓶颈，特别是损害了[4Fe-4S]簇的生成能力，这可能为FGR胎盘中线粒体功能障碍（如氧化磷酸化受损）提供了分子基础。
血红素合成通路的优先化与分解增强
与Fe-S簇合成受损形成对比的是，FGR胎盘中的血红素合成途径似乎得到了优先支持。血红素合成的终端酶——亚铁螯合酶（FECH）的mRNA和蛋白水平在FGR中均升高。该酶的活性依赖于[2Fe-2S]簇的插入。此外，血红素合成途径中的其他酶，如尿卟啉原脱羧酶（UROD）和羟甲基胆素合酶（HMBS）的蛋白丰度也在FGR中增加。这提示胎盘可能将有限的[2Fe-2S]簇资源重新导向血红素合成。
然而，令人意外的是，尽管合成酶上调，FGR胎盘中的总血红素含量却显著降低。一个可能的解释是血红素分解代谢增强。研究发现，负责降解血红素的酶——血红素加氧酶1（HMOX1）的蛋白丰度在FGR胎盘中显著升高。这可能是对（潜在的）血红素积累或胎盘氧化应激增加的一种保护性反应，导致合成与降解失衡，净血红素水平下降。
胎盘红细胞生成与结构受损
血红素是血红蛋白的重要组成部分。研究发现，FGR胎盘中多个血红蛋白亚基的蛋白丰度降低，包括胎儿血红蛋白的γ链（HBG1, HBG2）、成人血红蛋白的β链（HBB）以及α链（HBA1）。同时，一系列维持红细胞膜骨架结构和功能的蛋白，如红细胞膜蛋白带4.1（EPB41）、带4.2（EPB42）、血影蛋白α和β链（SPTA1, SPTB）、锚蛋白1（ANK1）和阴离子交换蛋白1（SLC4A1）的丰度也普遍降低。然而，调控造血细胞早期分化的转录因子haemogen（HEMGN）的mRNA表达未变，表明这种损害可能发生在红细胞成熟阶段，而非造血祖细胞定向分化初期。这些红细胞膜结构蛋白的下调可能影响红细胞的变形能力和稳定性，进一步损害在血管化不良的FGR胎盘环境中的氧运输效率。
结论与意义
本研究系统阐明了FGR胎盘铁代谢的重编程。其核心发现是：在FGR状态下，胎盘通过增加铁摄取和滞留，并改变线粒体内的铁利用优先级，将资源从支持ETC功能的[4Fe-4S] Fe-S簇合成，转向支持血红素生成的[2Fe-2S]途径。这种转变可能是一种适应性反应，旨在优化在胎盘血管化不足和胎儿缺氧条件下的氧处理能力。然而，这种重编程伴随着血红素分解增加、血红蛋白合成减少以及红细胞结构完整性受损，可能共同限制了向胎儿的有效氧输送，并加剧了胎盘线粒体能量代谢障碍。这些发现为理解FGR的病理生理机制提供了新的视角，揭示了铁代谢紊乱在胎盘功能不全中的关键作用。
