《Physiological Reports》：microRNA-210 in red blood cells differentially regulates vascular endothelial function between type 1 and type 2 diabetes
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本篇研究揭示了1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）患者的红细胞（RBC）对血管内皮功能的不同影响。研究发现，T2D患者的红细胞因microRNA-210（miR-210）水平降低而导致内皮功能紊乱，而T1D患者的红细胞miR-210水平正常，未诱发内皮损伤。机制上，RBC miR-210通过调节血管中的蛋白质酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）和线粒体氧化应激（mitoTEMPO可改善）来调控内皮功能。研究指出，靶向RBC miR-210-PTP1B-氧化应激轴可能为改善糖尿病血管并发症提供新的治疗策略。
引言
1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）是心血管疾病的主要风险因素，其共同特征是慢性高血糖，但病理生理机制存在差异。内皮功能障碍是糖尿病血管并发症的关键驱动因素。近年研究发现，红细胞（RBC）在多种心脏代谢疾病中功能异常，并可能介导内皮功能障碍。microRNA-210（miR-210）在心血管稳态中发挥保护作用，且人红细胞富含miR-210。本研究的目的是比较T1D和T2D患者红细胞对血管内皮功能的影响，并阐明红细胞miR-210在其中的作用机制。
材料与方法
研究纳入18名T1D患者、20名T2D患者及23名性别匹配的健康对照。所有糖尿病患者的空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平相匹配。实验通过离体大鼠主动脉环与红细胞共培养18小时，使用丝状肌动描记法评估乙酰胆碱（ACh）介导的内皮依赖性舒张（EDR），并测定内皮细胞中一氧化氮（NO）的产生（DAF-FM荧光法）。通过qPCR测量红细胞miR-210水平，并利用免疫组织化学检测其下游靶点蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）及氧化应激标志物4-羟基壬烯酸（4-HNE）的蛋白表达。此外，研究还使用miR-210抑制剂和模拟物转染红细胞，以及应用PTP1B抑制剂和线粒体靶向抗氧化剂mitoTEMPO（100 μM）进行干预，以探讨相关信号通路。
结果
1. 受试者特征
T1D和T2D患者的空腹血糖与HbA1c水平均显著高于健康对照，且两组间血糖水平无统计学差异。T2D患者的体重指数、收缩压和舒张压更高。
2. 红细胞miR-210的保护功能在T2D中丧失，但在T1D中得以维持
与健康对照组相比，T2D患者的红细胞显著损害了大鼠主动脉的EDR和内皮细胞NO的产生，而T1D患者的红细胞则未引起此类损伤。qPCR检测显示，T1D患者红细胞中的miR-210水平与健康对照相当，但T2D患者红细胞中的miR-210水平显著降低。在T1D患者的红细胞中抑制miR-210会导致EDR受损，并升高血管PTP1B和4-HNE蛋白水平。然而，T1D患者的红细胞并未影响内皮细胞自身的miR-210水平。
3. PTP1B和氧化应激参与红细胞miR-210对内皮功能的调控
在T1D患者的红细胞中抑制miR-210后，血管内皮和主动脉中PTP1B和4-HNE的蛋白表达均上调。相反，在T2D患者的红细胞中过表达miR-210（模拟物）可降低血管PTP1B和4-HNE的水平。功能上，在离体主动脉中使用PTP1B抑制剂或mitoTEMPO处理，可以改善由miR-210抑制的T1D红细胞所引起的EDR损伤。这些数据表明，红细胞miR-210在T1D和T2D中对内皮功能的差异调节涉及下游的PTP1B和线粒体来源的活性氧（ROS）。
讨论
本研究发现，尽管血糖水平相匹配，但T2D患者的红细胞（而非T1D患者的红细胞）会诱导内皮功能障碍。这种差异与红细胞miR-210的水平密切相关：T2D患者红细胞中miR-210水平降低，导致其保护功能丧失；而T1D患者红细胞中miR-210水平得以维持，从而不损害内皮功能。机制上，miR-210通过调控其下游靶点PTP1B和线粒体氧化应激来发挥其血管保护作用。这一发现超越了单纯的血糖因素，提示胰岛素抵抗等T2D特有特征可能在miR-210的调节中扮演重要角色。研究还指出，某些药物（如他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂等）在患者中的使用可能低估了组间红细胞介导的内皮功能障碍差异。
结论
红细胞miR-210的保护功能在T2D中丧失，但在T1D中得以维持。这种差异通过影响血管PTP1B和线粒体氧化应激通路，差异性地调控了内皮功能。靶向红细胞miR-210及其下游通路，可能为改善T2D相关血管并发症提供新的治疗策略。
研究局限性
本研究主要使用体外和离体模型，可能无法完全模拟体内复杂的血管环境。此外，患者服用的部分药物可能影响miRNA表达谱，其对红细胞miR-210水平的具体影响有待进一步研究。
