《BIOMATERIALS RESEARCH》：Bone Induction as a Function of Size and Chemical Composition of Calcium Phosphate Granules in Osteogrow-C Evaluated in Animal Models: A 1-Year Follow-Up
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本研究旨在优化Osteogrow-C骨再生装置中陶瓷压缩抗性基质的性能。研究人员通过对比大鼠皮下与兔子脊柱融合模型，系统探究了不同尺寸与化学组成（HA、β-TCP及双相陶瓷）的磷酸钙颗粒对骨形成、陶瓷吸收及生物力学特性的长期影响，为临床骨缺损修复材料的精准选择提供了关键实验依据。
骨骼虽具有自我修复能力，但对于大面积的骨缺损，这种自愈能力常常力不从心。目前，从患者自身髂骨取下的自体骨移植被认为是修复大骨缺损的“金标准”，因为它集骨诱导、骨传导和骨生成能力于一身。然而，自体骨来源有限，取骨还会带来供区疼痛、感染等额外风险。因此，开发安全有效的自体骨移植替代品成为骨再生医学领域的迫切需求。钙磷（CaP）合成陶瓷，如羟基磷灰石（HA）和β-磷酸三钙（β-TCP），因其良好的骨传导性而被广泛应用，但它们作为骨诱导生长因子的载体时，哪种材料更优、颗粒尺寸和化学组成如何长期影响新骨的形成与质量，这些问题尚不明确。本研究聚焦于一种名为Osteogrow-C的新型骨诱导装置，它由重组人骨形态发生蛋白6（rhBMP6）、自体血凝块和作为压缩抗性基质（CRM）的陶瓷颗粒组成。为了给临床使用提供最优配方选择，研究人员深入探究了陶瓷颗粒的这两个关键参数对骨再生的长期影响。
为开展研究，研究人员运用了多种关键技术方法：研究采用了大鼠皮下植入模型和兔脊柱后外侧融合模型这两种互补的动物模型，以评估不同生物环境下材料的长期表现。通过微计算机断层扫描和组织学分析对新生骨的体积、微结构以及残留陶瓷量进行定量和定性评估。利用三点弯曲试验对兔脊柱融合骨块的生物力学性能进行了测试。此外，还通过扫描电子显微镜、能量色散X射线光谱、傅里叶变换红外光谱和氮气吸附-脱附等温线分析等技术，对所用陶瓷颗粒的形貌、元素组成、化学结构和孔隙特征进行了全面的物理化学表征。
研究结果
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陶瓷颗粒的形态、元素组成和孔隙特征存在差异
在体内实验前，研究人员对不同化学组成的CaP陶瓷进行了详细表征。扫描电镜显示，HA结构致密，呈不规则晶体状；β-TCP表面粗糙、多孔；双相陶瓷则呈现中间形态。能量色散X射线光谱和傅里叶变换红外光谱分析确认了不同陶瓷在钙磷元素比例和磷酸根振动谱带上的差异。氮气吸附分析表明，在相同小颗粒尺寸下，TCP/HA 40/60具有最大的比表面积和孔隙体积，而TCP的比表面积最小。
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在大鼠皮下模型中，颗粒尺寸是骨结构特性的主要决定因素
所有含HA、双相陶瓷（TCP/HA 80/20）和TCP的Osteogrow-C植入物均能诱导形成由新生骨和残留陶瓷颗粒组成的异位复合骨结节，并持续存在一年。微CT和组织形态计量学分析显示，无论陶瓷化学组成如何，含有小颗粒（74-420 μm）的骨结节，其骨体积和骨面积均显著高于含有中颗粒（500-1,700 μm）或大颗粒（2,360-4,000 μm）的骨结节。小颗粒组还具有更高的骨小梁数量和更低的骨小梁分离度。这表明，在皮下异位环境中，骨体积主要由陶瓷颗粒尺寸决定，而非化学成分。同时，颗粒间距越小，形成的骨面积越大。
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在大鼠皮下模型中，化学成分决定残留陶瓷体积
微CT分析显示，植入一年后，残留CRM体积最高的是纯HA颗粒组，最低的是纯TCP颗粒组，双相陶瓷（TCP/HA 80/20）组与TCP组相似。这表明残留陶瓷体积主要由陶瓷颗粒的化学组成决定，与颗粒尺寸关系不大。在所有组别中，包括HA组，仍有相当数量的陶瓷材料未被吸收。
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在兔PLF模型中，陶瓷吸收显著更高，且化学成分是骨结构特性的主要决定因素
在功能性的兔脊柱融合模型中，Osteogrow-C同样成功诱导了横突间的持久融合。然而，与皮下模型相比，陶瓷的吸收率在此处显著更高。微CT显示，TCP颗粒几乎完全被吸收，双相陶瓷部分吸收，而HA颗粒则基本保持完整。这直接影响了新生骨的微结构：TCP颗粒完全吸收后，新生骨可重塑为更厚的皮质骨；而HA颗粒的持续存在则限制了重塑，维持了一个包裹着未吸收陶瓷的致密骨小梁网络。因此，在功能性活性部位，陶瓷颗粒的化学组成在决定骨的数量和结构特征方面起着至关重要的作用。
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残留陶瓷较少的骨具有更好的生物力学性能
三点弯曲测试评估了融合骨块的生物力学性能。结果显示，虽然差异未达到统计学显著性，但含有TCP或高TCP比例双相陶瓷（TCP/HA 80/20）的Osteogrow-C，在最大力、弹性和断裂功方面均呈现出优于含HA或高HA比例双相陶瓷（TCP/HA 40/60）的趋势。生物力学性能的优越性与这些组别中更厚的皮质骨相关。这表明，尽管HA组因包裹未吸收颗粒而拥有更高的骨体积，但其有限的塑形能力导致了皮质骨较薄和机械强度较低；相反，吸收更快的TCP颗粒虽然总骨量较低，但促进了更厚皮质骨的形成，从而获得了更好的力学性能。
研究结论与意义
本研究首次通过两种互补的动物模型，系统评估了Osteogrow-C中陶瓷颗粒尺寸和化学组成对植入一年后骨微结构和陶瓷吸收的长期影响。研究得出了几个关键结论：首先，在大鼠皮下异位模型中，陶瓷颗粒尺寸是决定骨体积和微结构的主要因素，小颗粒能诱导产生更多的骨量；而化学成分对骨形成的影响较小，主要影响陶瓷的残留量。其次，在功能活跃的兔脊柱融合部位，陶瓷的化学组成成为决定性因素，它强烈影响陶瓷的吸收动力学和最终骨结构。TCP基陶瓷几乎完全吸收，促进了骨的强健重塑和更厚皮质骨的形成；而HA基陶瓷则残留较多，虽然骨体积更高，但形成的骨机械性能较差。最后，陶瓷吸收更完全（TCP及高TCP比例双相陶瓷）所形成的新骨，尽管总体积可能较低，但因其皮质骨更厚，故而展现出更优的生物力学性能。
这项研究的意义在于为骨再生生物材料的设计提供了关键指导。它阐明了在不同应用场景（低负荷异位环境 vs. 高负荷功能部位）下，应优先考虑的材料特性。对于需要承受力学负荷的临床部位（如脊柱融合），选择吸收性更好的TCP或高TCP比例双相陶瓷作为压缩抗性基质，尽管初始骨量可能不是最高，但能通过促进骨重塑获得力学性能更优、更接近天然骨结构的愈合效果。该研究由Mislav Jeli?i?, Petra Grgi?evi?, Hrvoje Capak等人完成，发表于《BIOMATERIALS RESEARCH》期刊，其发现不仅优化了Osteogrow-C装置的配方，其揭示的“尺寸-组成-微环境”相互作用原理，也普遍适用于其他基于陶瓷的骨再生载体系统的开发。
