《Cancer Management and Research》：Hypertriglyceridemia During Anticancer Therapy in Pediatric Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia – A Nationwide Experience
编辑推荐：
本文全面回顾了波兰全国多中心关于儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗中高甘油三酯血症（HTG）的临床研究。文章系统评估了HTG的发生率、严重程度、相关并发症（如胰腺炎、骨坏死）及多种管理策略（包括血浆置换、胰岛素、肝素等）的应用与效果，并强调了标准化监测和前瞻性研究的重要性，为临床实践提供了重要参考。
引言
尽管支持治疗有所进步，急性毒性反应仍是儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗中的重要并发症。高甘油三酯血症（HTG）是儿童和青少年抗白血病治疗中常报告的非感染性急性不良反应，主要与糖皮质激素和天冬酰胺酶的给药相关，这两者都是有效白血病治疗方案的关键组成部分。既往研究报告的HTG发生率在6.7%至85%之间（中位数27%），其潜在机制尚未完全阐明。HTG被认为与肝脏极低密度脂蛋白生成增加以及负责清除血液中富含甘油三酯脂蛋白的脂蛋白脂肪酶活性降低有关。HTG与急性胰腺炎、骨坏死（ON）和血栓形成风险升高相关。预防策略包括饮食调整、贝特类药物、胰岛素输注、肝素输注以及在严重情况下进行血浆置换。然而，关于这些干预措施是否能有效减少临床相关的HTG毒性，证据仍然有限。此外，目前缺乏关于ALL治疗期间常规血脂筛查和甘油三酯监测最佳方案的广泛采用的国际建议，这可能导致无症状或一过性HTG的漏诊，从而低估其真实发生率。同样，关于干预阈值和ALL治疗期间高脂血症管理的标准化国际指南也缺乏，导致各中心在实际监测和治疗实践中存在很大差异。
材料与方法
本研究方案获得了卢布林医科大学伦理委员会的批准。研究共纳入了2021年至2024年间波兰儿科血液中心新诊断的641名ALL患者。患者根据AIEOP-BFM ALL 2017波兰方案进行治疗。糖皮质激素（泼尼松、地塞米松）和天冬酰胺酶在方案的诱导期（方案I）、巩固B延长期、高危模块、再诱导期（方案II）和方案III期联合给药。由于本研究为回顾性、全国多中心性质，实验室监测遵循各参与中心的当地方案，并未完全标准化。甘油三酯水平在类固醇和聚乙二醇化天冬酰胺酶治疗期间作为常规实验室检查的一部分进行评估，和/或在临床指征时进行。胰腺酶（淀粉酶和/或脂肪酶）在给予聚乙二醇化天冬酰胺酶后以及有临床指征时（特别是在出现腹部症状或严重高甘油三酯血症时）进行测量。HTG的严重程度根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）v.5.0进行定义和分级。统计分析在α = 0.05的显著性水平下进行。
结果
患者特征与临床概况
在641名儿童中，共有72名年龄在0.08至17.87岁之间的ALL患儿描述了治疗相关并发症HTG的临床概况和管理。HTG队列的中位年龄为9.36岁，女性略占优势（55.6%），但性别差异无统计学意义。有血脂异常家族史者罕见（1.35%），提示该队列中的HTG主要是医源性的，由ALL治疗而非遗传易感性驱动。大多数患者（86.1%）为B细胞ALL，大多数患者患有4级HTG（56.9%），并被分层至高危组（34.7%）。ALL诊断时的基线实验室结果显示，中位甘油三酯水平为163.50 mg/dL，属于轻度升高（1级）。从ALL诊断到HTG发生的中位时间为1.95个月，表明这种代谢并发症在诊断后早期出现，可能归因于诱导化疗方案或疾病相关因素。HTG的出现是一个显著的并发症，治疗期间中位峰值甘油三酯水平达到1385.00 mg/dL，表明相当大比例的患者存在严重HTG（>1000 mg/dL）。
治疗干预与反应
HTG的管理策略包括对8.3%的患者进行血浆置换，这与针对严重HTG（>1000 mg/dL）以防止并发症的实践一致。其他疗法包括胰岛素（23.6%）、肝素（34.7%）、贝特类药物（41.7%）和Omega-3脂肪酸（58.3%），反映了一种多模式治疗方法。
临床结局与并发症
仅有5.56%的患者经历了并发症，例如糖尿病（1例）、骨坏死（2例）、肝炎（1例）。未观察到任何患者发生胰腺炎。治疗后甘油三酯水平恢复正常，中位数为136.00 mg/dL，证明了有效的代谢控制。治疗中断时间短暂，中位持续时间为5.67天。一名患者的化疗方案被调整；未使用两个高危疗程和方案III，而是使用了贝林妥欧单抗（4个疗程）。没有发生与HTG相关的死亡。
ALL诊断至治疗期间峰值/谷值的变化关联
分析显示，甘油三酯（TG）的变化与白细胞计数（WBC）谷值变化呈中度正相关（Spearman’s ρ = 0.46），表明治疗期间TG的更大升高与WBC抑制程度的减小相关，这突显了由天冬酰胺酶和类固醇治疗诱导的HTG与骨髓抑制增加之间的潜在联系。TG变化与脂肪酶水平峰值变化呈中度负相关（rho = -0.51），表明TG的更大升高与脂肪酶较小或负向变化相关，提示胰腺对HTG的可能反应。TG变化还与淀粉酶峰值变化呈较弱正相关（rho = 0.33），与钠谷值变化（rho = -0.30）和抗凝血酶III谷值变化（rho = -0.51）呈负相关，分别表明与电解质失衡和凝血病相关。C反应蛋白（CRP）峰值变化与纤维蛋白原谷值变化（rho = 0.32）和D-二聚体峰值变化（rho = 0.22）呈中度正相关，提示炎症增加与凝血改变之间存在关联。脂肪酶峰值变化与淀粉酶峰值变化呈中度负相关（rho = -0.42），表明胰腺酶反应存在差异。
基线实验室参数值与治疗期间变化的关联
分析发现，较高的基线白细胞计数（WBC）与其变化呈强负相关（rho = -0.98），表明基线值较高的患者下降幅度更大，支持骨髓抑制风险增加。较高的基线天冬氨酸氨基转移酶（AST）与其变化呈中度负相关（rho = -0.42），表明基线水平较高的患者增幅较小，与肝毒性一致。抗凝血酶III谷值、纤维蛋白原谷值和钠谷值与其各自的变化呈强负相关（rho分别为-0.66, -0.62, -0.44），表明基线值较高的患者下降幅度更大，反映了炎症、凝血病和电解质失衡。然而，较高的基线甘油三酯（TG）与其变化呈弱负相关（rho = -0.23），较高的基线丙氨酸氨基转移酶（ALT）与其变化呈弱负相关（rho = -0.16），显示对HTG或肝毒性的预测能力有限。较高的基线C反应蛋白（CRP）与其变化呈强负相关（rho = -0.70），表明基线值较高的患者在治疗期间CRP下降幅度更大（或增幅较小），反映了治疗可能引起的炎症缓解或抑制。
评估基线、治疗和并发症参数对儿童ALL患者甘油三酯从基线到治疗后变化的影响
在37名有可用数据的ALL儿科患者中，TG的中位变化（治疗后值减去基线值）为-4.00 mg/dL，显示出轻微减少或最小变化，但患者间差异很大。经年龄和性别调整后的稳健回归分析揭示了从基线到治疗后TG水平变化的关键决定因素。显著的预测因子包括：较高的基线甘油三酯水平，其与TG变化呈显著负相关（β = -1.41 mg/dL），表明治疗期间TG增幅较小或降幅较大。较高的基线胆红素水平与较大的TG增加显著正相关（β = 44.65 mg/dL），指出肝功能障碍与治疗诱导的HTG之间存在联系。较高的基线钠水平与较大的TG增加显著正相关（β = 24.62 mg/dL），可能表明电解质失衡影响脂质代谢。接受血浆置换的患者经历了显著更大的TG增加（β = 358.76 mg/dL），这可能反映了针对严重HTG的选择偏倚或术后反弹效应。接受胰岛素治疗的患者TG增加显著更大（β = 145.16 mg/dL）。接受Omega-3脂肪酸补充的患者TG增加显著更大（β = 102.81 mg/dL）。治疗使用与较高TG之间的关系反映了因严重程度而启动治疗（适应症混杂），而非因果效应。出现并发症的患者TG增加显著更大（β = 226.42 mg/dL），反映了HTG相关并发症与持续性脂质失调之间的联系。不显著的预测因子包括CTCAE分级、免疫表型、风险组、WBC计数、ALT、AST、总蛋白、抗凝血酶III、D-二聚体、纤维蛋白原、淀粉酶、脂肪酶、CRP、类固醇反应、肝素治疗、贝特类药物治疗以及治疗中断持续时间。
讨论
高甘油三酯血症是儿童ALL治疗期间常见的治疗相关毒性。本研究对在波兰所有血液肿瘤中心治疗的ALL伴治疗相关HTG患者进行了回顾性分析。我们观察到波兰患者的HTG发生率约为11%。在其他研究中，治疗期间的中位发生率为27%（范围6.7–85%）。有报告称，根据CTCAE评估为4级的HTG，在大肠杆菌天冬酰胺酶（PEG-ASP）治疗中比在欧文氏菌天冬酰胺酶治疗中更常见。目前，在波兰，由于与药物天然形式相比过敏反应风险更低且治疗早期反应更有效，因此使用PEG-ASP。当PEG-ASP与糖皮质激素联合应用时，HTG风险增加。大多数HTG并发症发生在诱导期（32%）和再诱导期（25%）。在我们的队列中，高危（HR）和标危（SR）患者均显示出与4级HTG的相似关联。然而，文献报道的两项研究表明，与SR患者相比，HR患者更常与4级HTG相关，而一项研究显示两组间无差异。ALL治疗期间观察到的HTG后果可能很严重，包括骨坏死（ON）、胰腺炎或血栓形成。NOPHO 2008研究中骨坏死的发生率为6.3%。我们在两名（2.8%）患有4级HTG的儿童中观察到ON。在这些患者中，使用了血浆置换。Laumann等人提出，在三项研究的荟萃分析中，HTG增加了ON的风险。Bhojwani等人和Schmidt也证明了HTG患者ON风险增加。关于HTG患者胰腺炎和血栓形成风险增加的文献报告尚无定论。在我们的研究中，未检测到这些并发症。有研究提出了低抗凝血酶水平与高TG水平之间的相关性，我们也观察到了类似的关联。儿科HTG患者的管理选择包括：教育家长/儿童、低脂饮食、Omega-3脂肪酸、贝特类药物、肝素化、胰岛素输注或血浆置换。在我们的队列中，对6名患者进行了侵入性操作如血浆置换（其中2名接受了血脂分离术）。操作有效且耐受性良好。在分析的13项研究中，两项报告了血浆置换，一项报告了血脂分离术可降低甘油三酯水平。目前，需要进行大型随机对照试验来发布针对HTG患者的循证指南。Omega-3脂肪酸目前是临床试验的主题，旨在利用它们来制定降低治疗毒性（包括HTG）的治疗策略。在目前正在进行的一项临床试验中，研究人员假设，与安慰剂相比，每日摄入鱼油将能预防在ALL地塞米松和PEG-天冬酰胺酶治疗阶段发生高脂血症，并且鱼油摄入可能会减少与ALL治疗相关的严重不良事件的发生率。目前，在波兰，我们依据波兰儿科肿瘤学和血液学学会的建议，这些建议是基于我们的经验和文献报告制定的。在本文中，我们建议使用两个量表来评估抗癌治疗期间HTG的严重程度：Ponte di Legno工作组（PTWG）量表和不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0。我们还根据血清甘油三酯浓度描述了治疗建议。然而，应考虑开展与潜在风险因素、监测TG水平的最佳时间点、HTG对患者（骨坏死、血栓形成）的后果以及这些患者的治疗策略（尤其是随机试验）相关的更大规模研究。
结论
这是波兰首个在全国范围内跨儿科血液肿瘤中心进行的、评估ALL治疗期间HTG的多中心分析。在分析的队列中，11.1%的儿童发生了HTG，其中72%的病例为3级或4级。采用所述管理策略后，严重并发症并不常见，化疗中断时间通常较短。我们的研究结果支持有效的甘油三酯监测；然而，目前甘油三酯测量尚未标准化，也未在治疗的预定时间点进行。因此，有必要制定血脂监测建议。观察到的低抗凝血酶水平与高甘油三酯浓度之间的关联可能有助于识别需要更密切监测的患者。回顾性设计、不完整的实验室数据以及相对较小的HTG亚组限制了因果推断。需要进一步的前瞻性研究来明确风险因素、优化预防和治疗策略并探索长期结局。
