奥度尤单抗（CD20 × CD3 双特异性抗体）治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤的疗效：一项与真实世界标准疗法的比较有效性研究

《Leukemia & Lymphoma》：Comparative effectiveness of odronextamab monotherapy versus real-world systemic therapies in R/R follicular lymphoma

本文对奥度尤单抗（Odronextamab）在ELM-2单臂试验中治疗≥3线（3L+）R/R滤泡性淋巴瘤（FL）的疗效，与FLORA研究（一项多国、非干预性真实世界研究）中的3L+系统性疗法（RWST）进行了比较。结果表明，在调整基线差异后，奥度尤单抗在客观缓解率（ORR， 80.5% vs. 52.7%）、完全缓解（CR， 73.4% vs. 33.6%）、无进展生存期（PFS， 20.7 vs. 11.5个月）及总生存期（OS， 未达到 vs. 26.2个月）等多个关键疗效指标上均显示出更优趋势。这为奥度尤单抗作为3L+ R/R FL的“现货”新疗法提供了重要的疗效证据支持，尤其是在当前后线治疗缺乏标准方案的背景下。

　　

引言：后线治疗的需求与比较研究的价值

滤泡性淋巴瘤（FL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤中第二常见的亚型。尽管一线化疗免疫疗法有效，但多数患者会经历复发，且随着治疗线数的增加，预后逐渐恶化。在第三线及以后（3L+）的复发/难治性（R/R）FL治疗中，尽管已有新疗法获批，但临床实践中的治疗选择仍存在异质性，缺乏明确的标准治疗方案。

奥度尤单抗（Odronextamab）是一种Fc沉默、靶向CD20和CD3的人源化双特异性抗体，能通过同时结合恶性B细胞上的CD20和细胞毒性T细胞上的CD3，从而介导T细胞杀伤肿瘤。在单臂、II期ELM-2临床试验中，奥度尤单抗在接受过≥2线既往治疗的R/R FL患者中展现了深度且持久的缓解。为了将这一有前景的单臂试验结果置于更广阔的临床背景下，研究者进行了一项事后比较分析，旨在将ELM-2研究中奥度尤单抗的疗效，与在真实世界临床实践中使用的3L+系统性疗法（RWST）的结局进行比较，后者数据来源于一项名为FLORA的非干预性、多国研究。

研究方法：精心匹配的队列与独立中心评估

本研究比较了两个队列：

1. 1.
   ELM-2队列：128名接受奥度尤单抗单药治疗的3L+ R/R FL患者。
2. 2.
   FLORA研究队列：来自11个国家26个中心的83名患者，代表了100个3L+治疗方案（LOTs）。FLORA患者必须在2015年至2020年间开始3L+治疗，并满足与ELM-2相似的入排标准，以反映同一时期接受的治疗标准。接受临床试验治疗的患者被排除在外。

为了确保两个队列具有可比性，研究者采用逆概率加权法对预先确定的基线预后变量（如年龄、既往治疗线数、FLIPI评分、POD24状态等）进行了平衡调整。FLORA研究的一个关键设计特点是，研究者为尽可能多的患者收集了基线及随访的影像学资料，并交由独立中心审查使用卢加诺标准进行评估，这与ELM-2的评估方式一致。

研究的主要终点是由独立中心审查评估的客观缓解率。次要终点包括完全缓解率、独立中心审查评估的无进展生存期、无事件生存期、总生存期和至下次治疗或死亡时间。

研究结果：奥度尤单抗展现全面疗效优势

经过逆概率加权平衡基线特征后，比较分析得出了以下核心结果：

1. 1.
   缓解率显著提升：奥度尤单抗在客观缓解率和完全缓解率上均显著优于真实世界标准疗法。具体而言，奥度尤单抗组的客观缓解率为80.5%，而真实世界标准疗法组为52.7%；完全缓解率分别为73.4%和33.6%。这意味着奥度尤单抗将获得客观缓解和完全缓解的优势比分别提高了3.75倍和5.39倍。
2. 2.
   生存结局改善：在多个生存相关终点上，奥度尤单抗也显示出优势。
   • •
     无进展生存期：奥度尤单抗组的中位PFS为20.7个月，而真实世界标准疗法组为11.5个月。
   • •
     无事件生存期：这一终点包含了开始下一次抗淋巴瘤治疗的事件，更能反映真实世界的疾病管理。奥度尤单抗的中位EFS为19.5个月，显著长于真实世界标准疗法组的7.6个月。
   • •
     总生存期：奥度尤单抗组的中位OS尚未达到，而真实世界标准疗法组为26.2个月，奥度尤单抗将死亡风险降低了40%。
   • •
     至下次治疗或死亡时间：奥度尤单抗组的中位TTNTd为40.4个月，远长于真实世界标准疗法组的9.7个月。
3. 3.
   亚组分析趋势一致：在包括早期进展、化疗免疫耐药/耐药、末线治疗耐药等关键预后亚组中，奥度尤单抗的客观缓解率均显示出高于真实世界标准疗法的趋势，表明其获益在不同特征的患者中具有一致性。

讨论与意义：为新疗法定位提供证据

FLORA研究中真实世界患者接受的治疗方案高度异质，最常见的方案是化疗联合抗CD20抗体，这反映了3L+ R/R FL领域缺乏标准治疗的现状。尽管FLORA研究因严格的入排标准和影像审查要求导致样本量有限，但其结果与其他利用真实世界数据进行的背景对照研究结果范围基本一致，验证了本研究的可靠性。

本研究证实，在严格匹配的背景下，奥度尤单抗单药治疗在缓解深度和多个生存终点上均优于当前真实世界中常用的3L+系统性疗法。这些数据为奥度尤单抗作为3L+ R/R FL的一种有效的、无需个体化制备的“现货”治疗选择提供了有力的疗效证据支持。类似的其他双特异性抗体（如艾帕妥昔单抗、莫苏妥珠单抗）的比较有效性研究也支持了这类药物在该治疗领域的地位。

研究的局限性

本研究存在一些局限性，需要在解读结果时予以考虑：

1. 1.
   FLORA队列中的治疗方案是异质性的，不代表任何单一疗法。
2. 2.
   由于研究期限制，FLORA未包含近期获批的其他双特异性抗体、BTK抑制剂或CAR-T细胞疗法，因此可能不完全反映当前的最新临床实践。
3. 3.
   尽管通过统计学方法平衡了关键预后因素，但回顾性非随机比较研究无法完全排除残留混杂因素的影响。
4. 4.
   FLORA患者主要来自学术中心，其结果可能无法完全代表在社区或乡村医疗机构治疗的患者。
5. 5.
   本研究未比较奥度尤单抗与真实世界标准疗法在安全性方面的差异。

结论

综上所述，这项针对ELM-2试验与FLORA真实世界队列的比较有效性研究表明，在3L+ R/R FL患者中，奥度尤单抗单药治疗在诱导深度缓解和改善长期生存结局方面，均显示出优于真实世界临床实践中常用的系统性疗法的潜力。这些数据为奥度尤单抗在这一缺乏标准治疗选择的患者群体中的应用提供了重要的疗效背景信息，并强调了其在不断演变的治疗格局中的价值。未来，随着更多真实世界数据的积累，比较不同新型疗法之间的相对益处将是研究的重要方向。