《Leukemia & Lymphoma》：Real-world treatment patterns, patient characteristics, and outcomes of initial cBTKi-based therapies in second-line or later amongst a contemporary cohort of patients with MCL in the United States
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这篇基于美国Flatiron数据库的真实世界研究，系统描述了复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者在二线或后线首次使用共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(cBTKi)的临床特征、治疗模式及结局。研究纳入745例患者，结果显示大多数患者(80.5%)在二线开始初始cBTKi治疗，其中67.1%为单药治疗。中位治疗至停药或死亡时间(TTD)为8.0个月，中位至下次治疗或死亡时间(TTNT)为10.8个月，24个月总生存(OS)率为56.5%。研究表明，对于MCL这类侵袭性疾病，即便cBTKi已成为标准治疗，二线及后线治疗的有效选择仍然有限，存在显著的未满足临床需求。
研究背景与目的
套细胞淋巴瘤(Mantle Cell Lymphoma, MCL)是一种具有侵袭性临床过程和不良预后的罕见非霍奇金淋巴瘤(NHL)亚型，对大多数患者而言尚无法治愈。尽管一线治疗通常能获得较高的缓解率，但绝大多数患者最终会复发。在复发/难治性(R/R) MCL的治疗中，共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(cBTKi，包括伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼)已成为超过十年的治疗基石，并在未暴露过的患者中仍是二线(2L)首选。随着治疗格局的不断演变，了解近期变化如何影响R/R MCL患者的初始cBTKi使用模式至关重要。因此，这项回顾性观察研究旨在利用美国全国范围内的Flatiron Health电子健康记录数据库，描述当代R/R MCL患者在二线或后线接受cBTKi治疗的现实世界(RW)治疗模式、患者特征和时间至事件(TTE)结局。
研究方法
本研究是一项描述性回顾性观察研究，数据来源于Flatiron Health EHR衍生的去标识化数据库。研究纳入了2018年1月1日或之后开始一线(1L)全身抗癌治疗、年龄≥18岁、且至少接受过二线系统治疗的患者。关键入组标准是患者在二线或后线接受了cBTKi（伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼，单药或联合）治疗，从而筛选出R/R MCL患者队列。排除标准包括无cBTKi使用证据或在一线即接受cBTKi治疗的患者。研究人群根据初始cBTKi使用的治疗线数(LOT)分为二线(2L)、三线(3L)和四线或后线(4L+)组。
研究的现实世界TTE结局指标包括：治疗至停药或死亡时间(TTD)、至下次治疗或死亡时间(TTNT)和总生存期(OS)。TTD定义为从索引日期（初始cBTKi治疗线开始日期）到初始cBTKi治疗最后一天（若开启了后续治疗）、全因死亡日期（若死亡发生在索引治疗期结束30天内）或初始cBTKi最后一天（若此日期早于末次活动日期90天以上且未开始后续治疗）三者中最早的时间。TTNT定义为从索引日期到全因死亡日期（若死亡发生在末次活动日期30天内）或下次治疗开始前一天二者中最早的时间。OS定义为从索引日期到全因死亡的时间。统计方法主要采用Kaplan-Meier法进行TTE分析，并针对整体研究队列以及按初始cBTKi治疗线数和方案（单药或联合）分组分别进行了分析。
研究结果
从Flatiron Health数据库中，共有745名患者符合所有研究资格标准并被纳入分析。患者中位年龄为70岁（62-76），从诊断到开始初始cBTKi治疗的中位时间为12.6个月（5.8， 26.3）。
治疗模式
所有患者均至少接受过二线治疗，并在二线或更后线接受了初始cBTKi治疗。一线最常见的方案是苯达莫司汀联合利妥昔单抗（51.1%）。在二线治疗中，最常见的初始cBTKi方案是阿卡替尼单药（26.8%）和泽布替尼单药（16.6%）。大多数患者(80.5%)在二线接受初始cBTKi治疗。作为初始cBTKi治疗，67.1%的患者接受了cBTKi单药治疗（其中阿卡替尼33.8%，泽布替尼20.1%，伊布替尼13.0%），其余患者(32.9%)接受了cBTKi联合方案（伊布替尼联合14.2%，阿卡替尼联合9.7%，泽布替尼联合9.0%）。在联合方案中，大多数患者(60.8%)接受的是cBTKi联合利妥昔单抗或奥妥珠单抗，其中伊布替尼联合利妥昔单抗最为常见。
在初始cBTKi治疗前，绝大多数患者(79.9%)接受了含或不含抗CD20抗体的化疗方案，其中62.7%为苯达莫司汀为基础，17.0%为阿糖胞苷为基础。在初始cBTKi治疗后，46.2%的患者接受了至少一线后续治疗。尽管没有主导方案，但有46.5%的患者接受了另一种cBTKi为基础的治疗（单药或联合）。截至数据截止时，28.2%的患者仍在接受初始cBTKi方案，21.6%的患者在接受后续治疗前死亡。
现实世界结局
总体而言，患者的中位TTD和中位TTNT分别为8.0个月（95% CI：6.2–10.5）和10.8个月（95% CI：8.2–13.0）。这些结局指标随治疗线数的增加而缩短，例如在二线、三线和四线或后线接受初始cBTKi治疗的患者，其TTD分别为9.1个月、5.7个月和2.7个月。
对于初始cBTKi采用单药方案的患者，中位TTD和TTNT分别为9.4个月和11.1个月；而对于采用联合方案的患者，中位TTD和TTNT则更短，分别为5.9个月和9.0个月。从初始cBTKi治疗线开始，12个月、24个月、36个月和48个月的总生存概率分别为68.6%、56.5%、48.0%和40.3%。
讨论与结论
这项针对美国R/R MCL患者的当代真实世界研究表明，多数患者在二线开始首次cBTKi治疗，且第二代cBTKis（阿卡替尼和泽布替尼）单药已成为各治疗线中的主导方案，这与这些药物获批后逐渐融入临床实践的趋势一致。研究中观察到的患者特征，包括诊断时中位年龄较大、一线治疗以苯达莫司汀方案为主以及干细胞移植率低（7.2%），可能提示研究人群主要为年龄较大或体能状态较弱的患者。
本研究的结局数据，尤其是中位TTD和TTNT均不足一年，以及24个月OS率为56.5%，揭示了即使在cBTKi时代，二线及后线治疗的MCL患者仍面临严峻挑战。这些相对较差的结局可能部分归因于研究人群存在高危因素（如诊断后快速进展）以及治疗线数较晚的影响。研究结果与其它真实世界研究基本一致，均强调了对于开始首次cBTKi治疗的R/R MCL患者，尤其是疾病后期，存在显著的未满足治疗需求。
尽管非共价BTKi（如吡托布鲁替尼）和嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)（如brexucabtagene autoleucel）在cBTKi治疗后进展的患者中显示出疗效，但对于cBTKi初治患者的疗效比较数据仍在积累中。正在进行的III期BRUIN MCL-321试验旨在比较吡托布鲁替尼与研究者选择的cBTKi在BTKi初治患者中的疗效，其结果将为未来的治疗决策提供重要信息。
本研究也存在一些局限性，包括电子健康记录数据固有的信息缺失、潜在的分类偏倚（如治疗线数的判定可能无法完全反映临床医生的实际意图）、以及缺乏治疗中止原因（不耐受还是疾病进展）等详细信息，这些因素限制了对TTD和TTNT结果的深入解读。此外，关键生物标志物（如TP53突变、Ki-67指数）数据的缺失也限制了对患者特征的全面描述。
综上所述，这项基于真实世界数据的研究显示，MCL患者从诊断到在二线或后线开始cBTKi治疗的中位时间仅约1年，且中位TTD和TTNT均不足一年。时间至事件分析表明，随着初始cBTKi使用的治疗线数推后，患者的现实世界结局更差。对于MCL这类侵袭性疾病，尽管治疗领域有所进展，但仍迫切需要更有效的治疗选择。
