基于生物相容性人工阴离子多糖的多功能载体，该多糖与90Y(III)离子交联，并内置有抗肿瘤成分

《Applied Radiation and Isotopes》：Multifunctional carrier based on biocompatible artificial anionic polysaccharide, cross-linked with 90Y(III) ions and with a built-in antitumor agent

本研究利用羧甲基纤维素（CMC）制备了双核（Y3?-CMC）和三核（Y3?-CMC-NO合成酶效应器）微凝胶，通过直接合成和同位素交换法引入Y-90，分析发现微凝胶尺寸和细胞毒性随Y-90含量变化，结构变化经光散射和电泳验证，证实三核微凝胶的组成。

　　

M.A. 奥尔洛娃 | V.V. 斯皮里多诺夫 | A.V. 戈平 | T.P. 特罗菲莫娃 | M.Z. 贝扎尼泽 | A.A. 雅罗斯拉沃夫 | S.N. 卡尔米科夫

莫斯科国立罗蒙诺索夫大学化学系，俄罗斯联邦莫斯科 119991

摘要

针对通过⁹⁰Sr/⁹⁰Y发生器获得的⁹⁰Y，本文提出了一种基于羧甲基纤维素（CMC）的微凝胶作为这种放射性核素和抗肿瘤剂的多功能载体平台。合成了不同钇含量的二元（CMC-⁹⁰Y[Y]和CMC-⁹⁰Y）以及三元（⁹⁰Y[Y]-CMC-NO-合成酶效应器）微凝胶，并对其进行了表征。无论是直接合成还是通过同位素交换方法，都能将放射性核素引入微凝胶中，且引入程度达到最大。研究发现，微凝胶的尺寸及其细胞毒性取决于钇的含量，尤其是在含有有机成分的三元微凝胶中。这种依赖性是由于形成的颗粒结构发生变化所致，这一点通过光散射（D_h）和电泳迁移率（EPM）方法得到了证实。三元微凝胶的组成通过红外光谱法得到了确认。

引言

目前，放射性药物（RPs）在癌症治疗中的应用正在迅速扩展。这反过来要求有更多具有不同特性的放射性核素，以及放射性核素与化疗药物联合使用（同时作用）。

在肿瘤学实践中，以胶体溶液、悬浮液、微球等形式存在的⁹⁰Y放射性核素被用于治疗各种部位的肿瘤（Goffredo等人，2011）。钇的性质与稀土元素相似。因此，所有稀土元素所具有的高络合能力在钇化合物的生物利用度及其在组织中的积累中起着重要作用，这使得它们能够以有机胶束的形式被运输（Liadov等人，2018）。与铜和锌不同，尽管它们的放射性核素也用于核医学，但钇不属于决定人体功能的必需微量元素。相反，它被归类为超微量元素（Strenkert，2023）（超微量元素是指在体内含量极少的化学元素，少于10^?6%），并且由于其通过食物摄入的正常剂量下的直接毒性尚未得到证实，因此常被视为条件性有毒元素。然而，许多作者描述了钇对人体的毒性作用（Zhalsaraeva，2002； Ryabchikov等人，1966）。需要记住，生物体的健康不仅受化学元素的影响，还受其纳米矿物形式的影响（[Rajakumar，2021）。镧系元素和钇的一个特殊特点是它们容易进入细胞并形成有机金属化合物，而这些化合物的性质尚未得到充分研究。因此，在医学上，钇只能以极少量放射性核素的形式使用，而不能像铜或铋那样以稳定化合物的形式使用。

钇（以及⁹⁰Y）会在肝脏中积累。使用⁹⁰Y的最著名治疗方法是放射栓塞。在这种方法中，含有⁹⁰Y的玻璃（TheraSphere）或树脂（SIR-Spheres）微球通过肝动脉注入病变部位（Liadov等人，2018； Meza-Junco，2012）。微球在肿瘤的血管网络中定位，从而对肿瘤周围的组织进行照射。在软组织中，β粒子的释放能量最大穿透范围为11毫米，平均范围为2.5毫米（Roeske，2008）。

还描述了⁹⁰Y在肿瘤学中的其他应用（Watanabe等人，1998； Matryba等人，2010； van der Zant等人，2009； Gazda等人，2021； Das等人，2013； Davies，2007； Nisa等人，2011； Davis，1989； Menda等人，2018； Salem等人，2021； Jiang等人，2024； Riaz等人，2009； Kim等人，2019）。药物⁹⁰Y-ibritumomab-tiuxetan（Zevalin）已被用于治疗非霍奇金淋巴瘤（Marcus等人，2005；Morschhauser等人，2007）。Ibritumomab是一种鼠单克隆IgG1抗体，特异性靶向CD20抗原，并与标记有⁹⁰Y的螯合剂tiuxetan（DTPA的苄基衍生物）结合（Menda等人，2018； Illidge等人，2009）。

在自然界中，钇以单同位素⁸⁹Y（100%，半衰期1/2秒）的形式存在。为了医学生产⁹⁰Y，使用⁹⁰Sr/⁹⁰Y同位素发生器，在⁹⁰Sr → ⁹⁰Y + e^? + ν_e的衰变过程中产生⁹⁰Y，然后通过化学方法定期分离（Busse等人，2024； Chinol等人，1987； Chakravarty等人，2012； Watanabe等人，1999）。⁹⁰Y的辐射参数为：T_1/2 = 64.1小时，E_βmax = 2.27 MeV（约100%）+ 0.01%能量为1.7 MeV的光子，半衰期为2秒。

医学界目前正致力于联合疗法的研究。最有前景的方法可能是将治疗性放射性核素和抗肿瘤剂结合在同一个平台上。为了实现⁹⁰Y与抗肿瘤药物的联合作用，需要一种能够可靠结合这两种成分的载体。本文提出使用CMC作为这种载体。

CMC是一种生物相容性和可生物降解的多糖，其重复单元通过β-1,4-糖苷键连接（Spiridonov等人，2024）。在分子水平上，CMC与纤维素的主要区别在于CMC结构中含有阴离子羧甲基基团，这些基团取代了原始纤维素中的羟基氢原子，使CMC能够形成具有离子生成（羧基）和非离子生成（羟基）基团的微/水凝胶。因此，当将稳定的和放射性的多价金属离子（如（Me）ⁿ⁺）加入CMC时，会形成Me-(COO-)_n类型的桥接键，从而形成微/水凝胶结构。此外，CMC中的羟基进一步确保了水凝胶的水溶性。这些颗粒的大小可以通过CMC中的离子生成基团与交联（外部）离子的比例来确定。由于聚合物链与多价离子之间的强静电相互作用，微/水凝胶的组成保持稳定。此外，由于放射性离子在微/水凝胶内的强烈保留，可以防止放射性核素在体内的意外扩散。这一事实对于使用正电子发射断层扫描（PET）结合蒙特卡洛模拟和其他成像方法进行⁹⁰Y³⁺的剂量学研究至关重要（Dhondt等人，2022； Costa等人，2022）。

自由官能团（离子生成和非离子生成）的存在一方面使得微凝胶/水凝胶能够对外部因素（如溶液的pH值或离子强度变化）作出响应而膨胀或收缩（Cai等人，2025； Mackiewicz等人，2026a）。另一方面，它使微凝胶/水凝胶能够结合（封装）药物。将药物封装在微凝胶结构中的优势在于显著提高了药物的生物利用度和药代动力学，从而提高了治疗效果（Zhang等人，2025； Yaroslavov等人，2017； Mackiewicz等人，2026b）。

本文探讨了在单一平台上使用⁹⁰Y和NO合成酶效应器的具体方法和可能性。作为这样的平台，本文展示了一种CMC微凝胶，它可以直接施用于肿瘤组织或通过特选的载体输送。

部分内容摘录

材料与方法

使用ZetaPlus分析仪（Brookhaven Instruments，美国）测量颗粒的电动力学和流体动力学参数；使用Perkin Elmer Spectrum Two红外傅里叶光谱仪（Perkin Elmer，美国）获取红外光谱。此外，还使用了液体闪烁光谱仪（Tri-Carb 2810TR，Perkin Elmer，美国）和Micro Plate Reader 550（Bio'Rad，美国）。

使用的材料：DOWEX 50WX8（美国）；EDTA（Sigma，美国）；CMC（90000，φ=0.7，Sigma，美国）；透析袋（MWCO约15和12 kDa，Sigma）；

结果与讨论

不同组成的双微凝胶Y³⁺-CMC。共进行了四次离子型微凝胶的合成，不同的[Y³⁺]/[CMC] = β比值为1÷25（I）、1÷10（II）、1÷7（III）、1÷5（Ⅳ）。将含有计算量的Y(NO₃)₃ 6H₂O（10 mL）稀释溶液逐滴加入15 mL 0.1%（C=0.00417 mol L^?1）Na-CMC溶液中。从而改变了每个钇离子对应的CMC单元数量（表1）。表2展示了电动力学数据

结论

合成的双组分（Y-CMC）和三组分（Y-CMC-NO-合成酶效应器）微凝胶的尺寸范围为110至200纳米，这取决于引入的钇离子的数量和介质。增加微凝胶中的钇含量并向生理溶液中添加BSA可以减小微凝胶的尺寸，直至几乎无尺寸（0D维），因为这增加了交联多糖的额外键的形成。所有获得的微凝胶溶液都是稳定的，保持了负的电泳迁移率值。

CRediT作者贡献声明

玛丽娜·奥尔洛娃：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，概念构思。亚历山大·戈平：撰写 – 原稿，研究。瓦西里·斯皮里多诺夫：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，研究，概念构思。玛丽亚姆·贝扎尼泽：研究。塔蒂亚娜·特罗菲莫娃：研究。斯捷潘·卡尔米科夫：撰写 – 审稿与编辑，概念构思。亚历山大·雅罗斯拉沃夫：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，概念构思

未引用的参考文献

Chinol和Hnatowich，1987；Davis和Chinol，1989；Das和Pillai，2013；Illidge，2009；Krasikova等人，2025；Marcus，2005；Matryba和Wislowska，2010；Meza-Junco等人，2012；Morschhauser等人，2007；Rajakumar等人，2021；Roeske等人，2008；Ryabchikov和Ryabukhin，1966；Strenkert等人，2023；Veerman和Pieters，1990；Watanabe等人，1997；Weisenthal和Lippman，1985；Zhang和Gao，2025。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本项工作得到了俄罗斯联邦科学与高等教育部对大型科学项目的资助，该项目属于科学技术发展的优先领域（资助编号075–15–2024–553）。