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这篇基于超过34万丹麦儿童健康记录的前瞻性队列研究，首次系统探讨了童年期身体质量指数（BMI）轨迹、身高与出生体重对成年后罹患胆道癌（BTC）风险的影响。研究发现，儿童期超重和肥胖轨迹显著增加成年后的BTC总体风险，并且存在性别及亚位点特异性关联。该研究为从生命早期预防这种侵袭性癌症提供了强有力的流行病学证据，对公共卫生具有重要意义。
引言
胆道癌（BTCs）是一组罕见但高度侵袭性的恶性肿瘤，包括胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌（IHBDC）、肝外胆管癌（EHBDC）和Vater壶腹癌（AVC）。这类癌症预后极差，美国总体5年生存率仅为15%，因此迫切需要深入了解其病因并制定有效的预防策略。代谢因素，特别是肥胖，在BTC发病机制中的作用日益受到关注。肥胖被认为是一种慢性炎症状态，与除AVC外的所有BTC风险增加密切相关。尽管成人肥胖与代谢紊乱、2型糖尿病及多种成人期癌症的关联已被广泛研究，但现有文献在很大程度上忽视了儿童期肥胖在BTC病因学中的作用。鉴于肥胖从幼龄期开始日益流行及其对长期健康的影响，填补这一认知空白至关重要。
材料与方法
本研究基于哥本哈根学校健康记录登记册（CSHRR）这一独特、全面的基于人群的登记系统。该登记册涵盖了1930年至1996年间在哥本哈根市上学的儿童健康检查数据。研究最终的分析队列包括171,909名男性和168,248名女性。出生体重分析则在1936年至1996年间出生且有出生体重数据的亚组（n=262,508）中进行。随访始于1978年1月1日或18岁生日（以较晚者为准），结束于BTC诊断、死亡、移民、失访或2022年12月31日（以最早者为准）。
暴露评估方面，使用6-15岁期间的BMI值识别了五种性别特异性BMI轨迹：低于平均、平均、高于平均、超重和肥胖。每种轨迹都概括了整个儿童期的生长模式。为了与其他研究比较，还分析了基于内部参考计算的特定年龄（7岁和13岁）的BMI z分数，并采用美国疾病控制与预防中心（CDC）标准对7岁和13岁的BMI进行分类。CDC分类仅有两类：正常体重（包括体重过轻，即<85th BMI百分位数）和超重（包括肥胖，≥85th百分位数）。身高z分数则针对出生队列进行了特定计算，以考虑生长的长期趋势。出生体重数据作为连续变量进行分析，建模为每增加500克（约相当于1个标准差）。
结局测量通过关联丹麦癌症登记处的《国际疾病分类》第十版（ICD-10）代码进行。GBC定义为C23.9，IHBDC为C22，EHBDC为C24.0，AVC为C24.1，BTC未特指为C24.9。类别C24.8（胆道重叠性病变）因其样本量小而未单独检查。
在统计分析中，采用性别分层的Cox比例风险回归模型来估计早期体型指标与BTC风险之间的风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）。在儿童期BMI轨迹分析中，使用后验概率作为暴露变量，以考虑可能的错误分类。年龄是基本时间尺度，Cox模型按出生队列分层。
结果
在340,157名个体（男性171,909人；女性168,248人）中，共识别出681例BTC事件病例，包括173例IHBDC、154例EHBDC、101例GBC、90例AVC和98例未特指病例。
儿童期BMI轨迹与BTC风险：在女性中，与平均BMI轨迹相比，肥胖轨迹与BTC风险增加相关（HR，2.88；95% CI，1.62-5.15）。同样，在男性中，肥胖轨迹相对于平均轨迹的风险也增加（HR，3.22；95% CI，1.61-6.44），且超重轨迹也与BTC风险升高相关（HR，1.58；95% CI，1.06-2.34）。此外，在男性中，有迹象表明高于平均的BMI轨迹相比平均轨迹有更高的BTC风险。在男性或女性中，均未观察到低于平均的儿童期BMI轨迹与BTC风险之间存在显著关联。图2直观展示了儿童期BMI轨迹与两性BTC风险之间的关联。
儿童期特定年龄超重状态与BTC风险：在使用CDC定义的儿童BMI状态作为暴露的模型中，与正常体重儿童相比，儿童期超重（包括肥胖）与两性的总体BTC风险增加相关。在7岁时，超重男性风险增加超过2倍（HR，2.05；95% CI，1.27-3.29），超重女性风险增加76%（HR，1.76；95% CI，1.02-3.05）。在13岁时，关联依然存在（男性：HR，1.90；95% CI，1.14-3.17；女性：HR，2.20；95% CI，1.33-3.64）。
在检查各个BTC亚位点时，我们一致观察到儿童期超重相对于正常体重的正向关联。例如，在男性中，7岁时超重与IHBDC风险增加相关（HR，2.66；95% CI，1.48-4.75），13岁时也有关联（HR，2.40；95% CI，1.28-4.49）。在女性中，最强的关联出现在7岁时超重女性的EHBDC（HR，3.83；95% CI，1.94-7.56），13岁时超重女性的风险仍升高（HR，2.74；95% CI，1.23-6.06）。此外，我们还观察到与未特指BTC的强关联。根据国家和机构规定，为保护匿名性，未报告包含少于5个个体的类别的估计值，因此，包括AVC和胆道重叠性病变在内的几个亚位点无法显示。
儿童期身高与BTC风险：在男性中，13岁时身高z分数每增加一个单位，BTC风险增加16%（HR，1.16；95% CI，1.04-1.29）。最强的关联见于GBC（13岁时HR，1.53；95% CI，1.05-2.23）和未特指部位的BTC（13岁时HR，1.45；95% CI，1.09-1.92）。相比之下，女性儿童期身高与BTC风险之间的HR往往在无效值附近。出生体重与男性或女性的BTC风险均无关。
讨论
我们的研究强调了儿童期BMI轨迹，特别是超重和肥胖轨迹，与成年后BTC风险增加之间的关联。我们还观察到，儿童期身高较高与男性BTC风险增加相关。我们的儿童期BMI研究结果扩展并建立在先前研究成人肥胖与BTC风险关系的文献基础之上。尽管BTC特异性研究有限，但我们的发现与越来越多的将儿童期肥胖与长期癌症风险联系起来的证据相一致。这些发现强调了监测和干预早期BMI以降低长期BTC风险的重要性。
我们研究结果的生物学合理性得到了将肥胖与癌症联系起来的确立机制的有力支持。肥胖会诱发代谢紊乱，包括慢性炎症、胰岛素抵抗、血脂异常和胆汁酸代谢改变，这些都有助于肝胆癌的发生。与肥胖相关的促炎状态以白细胞介素6和肿瘤坏死因子α等细胞因子循环水平升高为标志。同时，肥胖相关的微生物群失调已成为炎症和癌症风险的关键介质。循环中的脂多糖（LPS）激活代谢组织中的先天免疫反应，诱导细胞因子产生和基因毒性应激，从而促进促肿瘤微环境。肥胖相关的高胰岛素血症和胰岛素样生长因子1（IGF-1）激活通过PI3K-Akt和MAPK途径驱动细胞增殖并抑制凋亡，这在胃肠道恶性肿瘤的发展中至关重要。
我们还观察到儿童期身高增加与BTC风险之间存在适度关联，特别是在男性的GBC和未特指BTC中，这表明存在与生长相关的机制。身高可作为早期暴露于生长促进激素，特别是IGF-1的替代指标，IGF-1与多种癌症的发生有关。尽管需要更多研究，但儿童期身高可能作为与成年BTC风险相关的性别特异性激素、免疫或代谢途径的替代指标。
本研究的优势在于使用了基于人群的大型队列，其前瞻性收集并直接测量了来自强制性、定期学校健康检查的儿童人体测量数据。前瞻性设计和系统化健康评估支持了暴露数据的准确性和可靠性。本研究的另一个关键优势是使用了基于重复儿童测量的BMI轨迹，这比单点BMI评估更准确地捕捉了超重的模式和持续时间。轨迹分析提供了对持续或累积的儿童期肥胖如何影响BTC风险更全面的理解。此外，通过高质量丹麦癌症登记处系统性、强制性登记实现的近乎完整的长期随访，最大限度地减少了失访，增强了研究结果在该人群中的有效性。
当然，某些局限性也值得考虑。研究人群由丹麦的北欧裔在校儿童组成，因此研究结果可能无法推广到具有不同遗传背景和环境暴露的全球多样化人群，或印度、中国和智利等BTC更常见的地区。尽管样本量很大，但BTC的罕见性限制了对亚位点的详细分析。此外，儿童期与BTC发病之间的漫长间隔包含了成年期许多未捕获的暴露。我们没有成年期的BMI数据，这妨碍了对整个生命过程中BMI轨迹的评估。未测量的因素，如早期饮食、环境或遗传学，可能会混淆结果。在儿童期中可能相关的因素中，原发性硬化性胆管炎和其他慢性炎症性胆道疾病是潜在的混杂因素，尽管其在儿科人群中患病率较低。胆结石虽然被认为是BTC的风险因素，但在儿童中也较少见。此外，2型糖尿病在儿童中并不常见，因此不太可能影响我们的研究结果。
结论
总之，我们的研究提供了令人信服的证据，表明儿童期BMI轨迹与发生BTC的风险相关。儿童期超重与男性IHBDC和女性EHBDC的关联最强，并且与未特指BTC的关联尤为显著，这表明亚位点特异性研究非常重要。在儿童期肥胖日益严重的背景下，我们的研究结果强调了对超重脂肪和代谢功能障碍进行早期预防的必要性。进一步的研究应阐明早期生长与BTC亚位点之间的机制，并为高危人群确定干预目标。鉴于许多国家儿童的平均BMI正在增加，这些发现表明，这些人群中的BTC发病率也可能随之上升。
