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本文报道了一项高质量的随机双盲假手术对照临床试验，首次探究高压氧疗法（HBOT）对卒中后抑郁（PSD）的疗效及其潜在的神经生物学机制。研究发现，接受HBOT治疗的患者其抑郁症状（HAMD评分）在2周和4周时均较假手术组显著改善，且疗效与血清脑源性神经营养因子（BDNF）和β-神经生长因子（β-NGF）水平的显著上调正相关，表明HBOT可能通过上调神经营养因子来发挥抗抑郁作用，为PSD的治疗提供了新的理论支持和干预思路。
高压氧疗法上调神经营养因子改善卒中后抑郁：一项随机假手术对照试验
引言
卒中患者因肢体残疾、日常生活能力下降及社会功能受损，更容易罹患精神障碍，其中卒中后抑郁（Post-Stroke Depression, PSD）尤为常见。PSD的发生率在卒中后五年内为29%至52%。与无抑郁的卒中患者相比，PSD患者表现出明显的认知障碍、恢复不良，生活质量下降，并给家庭和社会带来更重的负担。PSD患者的死亡风险比无抑郁的卒中患者高出35倍，凸显了在卒中后快速识别和治疗抑郁的紧迫性。
PSD患者的大脑常遭受缺血和/或缺氧，引发一系列病理生理变化。脑缺血可导致生物能量衰竭、兴奋性毒性及神经元损伤，进而损害信号传导并下调关键神经营养因子。脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）、β-神经生长因子（beta-Nerve Growth Factor, β-NGF）等重要神经营养因子支持的缺乏，是PSD发病机制的重要标志。这些神经营养因子在受损脑区的产生和信号传递受损，会影响神经元存活、突触可塑性和神经网络完整性，而这些都是情绪调节和认知功能的核心。根据“抑郁症的神经营养假说”，受损的神经营养信号传导是重度抑郁障碍（Major Depressive Disorder, MDD）中突触及更广泛脑功能改变的关键机制。因此，旨在增强神经营养支持的治疗策略被认为是PSD有前景的干预手段。
高压氧疗法（Hyperbaric Oxygen Therapy, HBOT）是一种在压力超过1个绝对大气压（Atmospheres Absolute, ATA）的密闭环境中暴露于纯氧的非侵入性、非药物疗法。它通过在高压富氧环境中向身体组织输送氧气，增加组织氧含量，改善脑功能。已有荟萃分析证实，HBOT可改善PSD的抑郁症状，产生临床获益。多项研究证实，HBOT可通过促进神经营养因子（Neurotrophic Factors, NTFs）的表达来增强神经保护作用。然而，评估HBOT治疗PSD的高质量随机对照试验仍然稀缺，特别是那些采用严格的假手术对照并同时研究其潜在神经营养机制的研究。
据此，本研究旨在通过一项随机、双盲、假手术对照试验，评估HBOT对PSD患者抑郁症状的疗效，并探讨其是否与血清BDNF和β-NGF水平的变化相关。
材料与方法
研究设计
本研究采用双盲、随机、平行组、假手术对照的前瞻性单中心设计。受试者和结果评估者均对分组分配设盲。该研究方案获得了宁波大学附属康宁医院伦理委员会的批准。所有参与者在入组前均提供了书面知情同意书。参与者于2022年5月至2023年7月期间招募。研究遵循临床试验报告统一标准（CONSORT）指南进行。该方案已在中国临床试验注册中心前瞻性注册。
纳入标准包括：（1）根据世界卫生组织定义，经CT或MRI诊断为卒中，年龄30-80岁；（2）符合DSM-5抑郁症诊断标准，定义为24项汉密尔顿抑郁量表评分≥8分；（3）无严重智力、认知或理解/表达障碍；（4）意识清醒，生命体征稳定；（5）患者及其家属完全了解研究程序和潜在风险，并提供书面知情同意。使用HAMD-24进行筛查和纳入，而17项汉密尔顿抑郁量表则用作主要疗效终点进行评估。
排除标准包括：（1）有其他精神疾病史和物质使用障碍；（2）过去一个月内使用过抗抑郁药；（3）颅内感染、颅内积液或肿瘤占位；（4）心脏、肝脏、肾脏、癫痫、青光眼等重要器官严重疾病；（5）HBOT禁忌症；（6）不遵守规定治疗方案或依从性差者。
参与者以1:1的比例随机分配至HBOT组或假手术HBOT组。在基线、治疗后第2周和第4周，由设盲的评估员进行标准化量表评估。在基线和第4周测定炎症细胞因子。
基本治疗
入组后，所有参与者均继续接受标准化的卒中后维持治疗。在整个研究期间，没有参与者接受额外的抗抑郁药物治疗。
HBOT程序
所有干预均在多人高压氧舱中进行。治疗过程为4周内每周5天，共20次。在主动HBOT组中，参与者在2.0 ATA下通过面罩呼吸100%氧气90分钟，每吸氧20分钟后进行5分钟的空气休息。假手术对照方案涉及在1.03 ATA下呼吸21%氧气（室内空气）90分钟。为了增强设盲，假手术组的舱压在最初五分钟内短暂升高至1.2 ATA并伴有气流噪音，然后在随后的五分钟内以0.4米/分钟的减压速率逐渐降至1.03 ATA。试验完成后，非正式询问参与者猜测其分组分配。两组中猜对的比例均接近随机水平，表明在本方案下，参与者的设盲基本得以维持。
神经心理学评估
所有参与者在基线、治疗后第2周和第4周接受了全面的神经心理学和临床评估。主要终点抑郁严重程度使用汉密尔顿抑郁量表进行评估。次要结局包括：使用美国国立卫生研究院卒中量表评估神经功能缺损，使用改良巴氏指数评估日常生活活动能力水平。所有面对面评估均由设盲的、经验丰富的精神科医生进行。
神经营养因子测定
使用BDNF和β-NGF酶联免疫吸附试剂盒测定血清水平。
样本量
根据HAMD评分变化的预实验数据计算样本量。考虑到20%的失访率，每组需要33名参与者。
统计学分析
使用SPSS和R Studio进行统计分析。连续变量的正态性使用Shapiro-Wilk检验，方差齐性使用Levene检验。由于部分神经营养因子数据违反正态性假设，使用Quade非参数协方差分析进行组间比较，以基线值作为协变量。使用双向混合设计方差分析评估神经心理学评分随时间的变化。神经营养因子与神经心理学评分的相关性使用Pearson或Spearman检验。所有分析均基于改良意向治疗原则。
结果
共有80名PSD患者接受了资格评估。14名被排除。其余66名参与者被随机分配到HBOT组或假手术HBOT组。试验期间，5名参与者退出。最终，61名患者完成了整个2周干预和随后的4周随访评估。治疗依从性在HBOT组为96.7%，在假手术组为98.1%。
人口学和临床特征
基线时参与者的人口学和临床特征汇总于表1。两组在人口统计学、用药和合并症方面具有可比性。
临床结局
主要结局
对于HAMD评分，观察到时间与组别之间存在显著的交互作用。时间的主效应和组别的主效应也均显著。简单效应分析证实，HBOT组的HAMD评分在第2周和第4周均显著低于假手术组。两组内部从基线到第2周和第4周的评分均显著降低。
次要结局
对于NIHSS评分，重复测量方差分析表明时间×组别的交互作用以及时间的主效应具有统计学显著性。然而，组别的主效应不显著。简单效应分析显示，仅在第4周时，HBOT组的NIHSS评分低于假手术组。两组从基线到第2周和第4周均有显著改善。
对改良巴氏指数评分的分析显示，时间的主效应具有统计学显著性，表明在研究期间两组的日常生活活动能力均有可测量的改善。然而，时间×组别的交互作用和组别的主效应均未达到显著性。这一结果模式表明，功能独立性的改善程度在HBOT组和假手术组之间具有可比性。
神经营养因子水平
血清神经营养因子水平汇总于表4。Quade非参数协方差分析显示，调整基线后，两组在第4周的BDNF水平存在统计学显著差异。调整后的BDNF中位数在HBOT组显著高于假手术HBOT组。使用基线调整的协方差分析证实，HBOT组的β-NGF表达显著高于假手术HBOT组。
HAMD评分降低与神经营养因子变化之间的相关性
探索性相关分析结果显示，HAMD评分的降低与神经营养因子的变化呈正相关。
不良反应
在研究期间，没有受试者出现明显不良反应。仅假手术HBOT组出现2例轻度头晕，休息后自行缓解，未影响常规治疗。
讨论
据我们所知，这是首个旨在评估HBOT对PSD患者抑郁症状和循环神经营养因子谱影响的双盲随机假手术对照试验。在HBOT队列中观察到通过HAMD量表测量的抑郁症状显著减轻。这种在治疗后2周和4周均明显的改善，伴随着血清BDNF和β-NGF水平的升高。此外，HAMD评分的改善与神经营养因子的增加呈正相关。这些发现表明，HBOT可能减轻PSD的抑郁症状，这种效应与血清BDNF和β-NGF水平的升高有关，并为神经营养和神经可塑性机制参与HBOT对PSD治疗反应这一假说提供了初步支持。
PSD作为卒中的常见并发症，涉及复杂的病理生理机制。BDNF的增加与神经保护和突触可塑性密切相关，而β-NGF对基底前脑胆碱能神经元的存活至关重要，这在一定程度上解释了HBOT在改善PSD患者认知和情绪方面的综合获益。HBOT提高神经营养因子水平的能力可能源于其纠正局部脑缺血缺氧的基本生理功能。我们观察到的神经营养因子上调可以在“高氧-低氧悖论”的框架内解释。重复的间歇性高氧可能矛盾性地诱导低氧样信号传导，触发包括促进血管生成、神经发生以及表达BDNF和β-NGF等神经营养因子在内的内源性修复程序。HBOT的治疗机制可能是多因素的。通过急剧增加动脉氧分压和扩散能力，HBOT可能首先改善缺血半暗带的脑氧输送和能量代谢。此外，高氧环境可能调节小胶质细胞活化并下调促炎细胞因子，从而可能打破PSD中的关键恶性循环。总的来说，这些作用为神经元存活和修复创造了有利的微环境。在这种改善的环境中，神经元和胶质细胞合成和释放BDNF、β-NGF等关键神经营养因子的能力得以恢复。BDNF的升高尤为重要，因为它通过激活相关通路促进突触重塑、神经发生和神经元存活，直接有助于抗抑郁疗效。
与现有的PSD治疗相比，我们的结果支持HBOT作为一种补充疗法。传统的抗抑郁药已被证明有效，但可能存在副作用或起效延迟。HBOT作为一种非药物物理疗法，通过物理方式调节缺氧和炎症，可能提供更直接的神经保护益处，并可能具有不同的副作用特征，更直接地针对PSD的核心病理生理学——脑缺血/缺氧。改良巴氏指数评分在组间无显著差异的可能原因是，日常生活活动能力的恢复是一个长期、多维的过程。为期4周的HBOT方案主要针对情绪和神经化学环境的急性调节，其强度和持续时间可能不足以在如此短的时间内转化为超过对照组的宏观功能独立性增益。
然而，本研究存在局限性。样本量较小且为单中心设计，可能限制结果的普适性。最终分析样本量略低于根据预实验数据计算的目标，这可能降低了统计效能并使效应量估计不够精确。单中心设计和相对同质的队列限制了外部效度。此外，较短的随访期（仅4周，这是评估急性期抗抑郁疗效的常见时间框架）阻碍了对长期疗效和复发风险的评估。未来的研究应扩大样本量并进行多中心随机试验，以验证HBOT效果的持久性和安全性。结合心理干预可能会增强疗效。
总之，我们的研究结果表明，HBOT不仅能减轻PSD的抑郁症状，还能提高循环神经营养因子水平，从而为PSD中炎症和神经可塑性机制的参与提供了临床支持。为了在此基础上进一步推进，后续研究应纳入更长的随访期，采用神经影像学等先进技术来阐明潜在的脑环路适应，并与其他治疗方式结合，以优化PSD患者的综合管理。
结论
这项初步研究表明，为期4周的HBOT疗程可能减轻PSD患者的抑郁症状，这种效应与血清BDNF和β-NGF水平的升高有关。这些发现为HBOT治疗PSD的神经生物学机制提供了初步支持。然而，鉴于本试验样本量有限、随访时间短，这些结论需要在更大规模、更长期的随机研究中得到证实。未来的研究应探索优化的HBOT方案，并评估其与标准护理相结合的长期效益。
