免疫缺陷宿主原发性感染期间的病毒进化：免疫失调如何加速与减缓病毒适应性演化

《PLOS Computational Biology》：Viral evolution during primary infection in immunocompromised hosts

本综述通过建立机制性免疫学模型，首次系统阐明了不同类型免疫缺陷（如中性粒细胞、干扰素、T细胞、白细胞介素-6等）在原发性急性与持续性感染中如何重塑免疫应答的编排，进而改变病毒适应度景观，加速或减缓病毒在宿主体内的进化速度。研究揭示了免疫缺陷并非单一地促进病毒进化，而是通过影响易感细胞可用性、免疫细胞浓度及正向上位性互作等机制，差异性地调节针对病毒颗粒（virion）和感染细胞（infected cell）突变的筛选强度，为理解免疫缺陷个体作为病毒变异来源的机制提供了新视角，对传染病防控与个体化治疗具有重要启示。

　　

引言：免疫应答失衡与病毒进化的关系

免疫应答是一种精密调控的非线性网络体系。免疫缺陷会扰乱这一平衡，改变免疫反应并延长感染时间，进而重塑病毒的适应度景观，影响病毒的进化速度。包括HIV、流感、SARS-CoV-2和HSV在内的多种公共卫生重要病毒在免疫缺陷宿主体内显示出更高的突变率和频繁的宿主内进化，具体影响取决于免疫缺陷的类型和严重程度。尽管有假说认为免疫缺陷宿主可能是新型病毒变体的来源，但现有研究多聚焦于宿主间模型，对原发性感染中免疫缺陷如何影响宿主内进化的机制仍知之甚少。

方法：模拟免疫应答与病毒进化的数学模型

研究团队构建了一个模拟原发性呼吸道病毒感染的免疫动力学模型（模型示意图如图1所示）。该模型描述了病毒颗粒（V）感染易感细胞（S）形成感染细胞（I）的过程，以及随后触发的先天免疫、适应性免疫和体液免疫应答。先天免疫应答主要包括受感染的细胞分泌I型干扰素（IFN）、中性粒细胞（N）清除病毒颗粒和杀伤感染细胞，以及炎症性巨噬细胞（M_I）的吞噬作用。适应性免疫应答涉及CD8⁺效应T细胞（T_E）对感染细胞的杀伤。体液免疫应答则涉及抗体（A）对病毒颗粒的中和作用。

模型通过降低特定免疫状态变量（如中性粒细胞、IFN、T细胞、IL-6等）的生产速率来模拟不同的免疫缺陷。例如，T细胞生产缺陷模拟了晚期HIV疾病中CD4⁺T细胞计数<200个/μL的情况，抗体缺陷则模拟了原发性B细胞免疫缺陷中近乎完全缺乏抗体的状态。

在病毒进化建模方面，研究假设初始病毒接种物中已存在针对特定免疫环节（例如逃避中性粒细胞或增加细胞进入能力）的单一有益突变，并忽略了新发突变和突变代价，以集中探讨免疫缺陷如何影响选择压力。

结果：单个突变宿主内进化速度的决定因素

感染过程根据易感细胞的可用性和抗性细胞（refractory cells）恢复为易感状态的能力，被划分为三个具有不同动力学特征的阶段。选择系数的近似计算表明，突变的选择强度由其对病毒适应度组分的直接影响、突变在不同生命阶段（病毒颗粒与感染细胞）的频率以及各生命阶段对未来世代的相对贡献值（生殖价值）共同决定。

1. 1.
   感染阶段的动力学划分
   在第一阶段，易感细胞丰富，感染迅速增长，先天免疫应答开始动员。此时，病毒颗粒突变（如增加细胞进入能力、逃避IFN、中性粒细胞或抗体）的价值最大化，而感染细胞突变（如逃避T细胞）的价值最小化。
   在第二阶段，易感细胞基本耗尽，先天免疫应答完全动员。由于缺乏易感细胞，病毒颗粒突变的选择价值降为零（即选择性中性），而感染细胞突变的价值达到最大。
   在免疫缺陷宿主中，由于IFN信号丢失和抗性细胞恢复为易感状态（τ_R> 0），会出现感染的第三阶段。此阶段易感细胞暂时性恢复，感染规模受易感细胞可用性和已动员的免疫应答限制，形成一个类似病毒设定点的准平衡状态。适应性免疫和体液免疫的动员从第二阶段到第三阶段增强了对T细胞和抗体逃逸突变的选择压力。
2. 2.
   免疫缺陷加速或减缓单个突变的进化
   • •
     急性感染（第一、二阶段）：
     先天免疫缺陷，特别是IFN和中性粒细胞（或影响其募集的细胞因子G-CSF、GM-CSF和单核细胞）的缺陷，在进化中扮演最重要角色。这些缺陷在感染初期会增强针对非靶向病毒颗粒突变（如细胞进入、逃避IFN和中性粒细胞）的选择，从而加速其进化。然而，由于中性粒细胞和/或IFN浓度降低会导致感染规模增大并更快耗尽易感细胞，从而使第二阶段提前开始。在第二阶段，病毒颗粒突变呈中性，因此到急性感染结束时，这些突变在免疫缺陷宿主体内的频率实际上低于免疫功能正常的宿主。
   • •
     持续性感染（第三阶段）：
     T细胞浓度在调节进化速度方面起到关键作用。T细胞缺陷会增加感染规模并减少易感细胞的可用性，从而降低病毒颗粒突变的价值，并减弱对T细胞逃逸的直接选择，最终减缓所有受考虑突变的进化速度。
     相反，IL-6和巨噬细胞缺陷会减少IL-6（作为抗炎信号的代表）的抑制作用，从而过度刺激T细胞，增加T细胞浓度。这会降低感染规模并增加易感细胞可用性，进而加速病毒颗粒突变和T细胞逃逸突变的进化。
     中性粒细胞缺陷（直接或间接通过G-CSF、GM-CSF、单核细胞缺陷）同样会增加T细胞浓度，但同时也会降低IFN浓度。因此，这些缺陷会加速针对细胞进入、抗体和T细胞逃逸突变的进化，但会减缓针对IFN和中性粒细胞逃逸突变的进化。

结果：多个突变共同进化的速度与上位性

当多个突变同时在群体中分离时，可能会产生适应度上的上位性互作。研究表明，如果两个突变都直接影响病毒颗粒的适应度，或者都直接影响感染细胞的适应度，它们之间会呈现正向上位性，并通过产生显著的连锁不平衡（LD）极大地加速它们的联合进化。例如，同时影响细胞进入和IFN逃逸的突变会通过乘法相互作用影响新细胞感染率，从而产生强正向协同效应。

反之，如果一个突变直接影响病毒颗粒适应度，而另一个直接影响感染细胞适应度，则会出现负向上位性，从而减缓它们的联合进化。然而，由于病毒颗粒的更替速度远快于感染细胞，模型参数化显示这种负向上位性效应相对较弱，对进化速度的减缓作用有限。

讨论

本研究通过机制性免疫学模型，填补了关于免疫缺陷如何改变宿主内环境进而影响病毒进化这一领域的知识空白。核心发现包括：

1. 1.
   病毒突变的选择强度与易感细胞可用性紧密相关，病毒颗粒突变和感染细胞突变分别在感染的不同阶段经历强度不同的选择压力。
2. 2.
   免疫缺陷对病毒进化的影响是双向且类型依赖的。在急性感染中，先天免疫缺陷早期加速但最终减缓病毒颗粒突变的进化。在持续性感染中，T细胞缺陷减缓进化，而IL-6/巨噬细胞缺陷则通过过度刺激T细胞来加速进化。
3. 3.
   正向的上位性互作（特别是病毒颗粒突变之间）能够显著加速宿主内进化，这可能解释了为何免疫缺陷宿主更易产生具有多重免疫逃逸能力的病毒变异株。

研究结果与临床观察相吻合。例如，有病例报告显示，在接受B细胞清除治疗的B细胞淋巴瘤患者中，强烈的CD8⁺T细胞应答导致了SARS-CoV-2在CD8⁺T细胞表位上的优势突变。而在另一例缺乏功能性CD8⁺T细胞应答的患者中，突变则主要出现在抗体靶向的刺突蛋白上。

本研究聚焦于选择的作用，忽略了随机性、新发突变和潜在的适应度代价。未来的重要方向是将此宿主内进化分析整合到宿主间嵌套框架中，以量化持续性感染中宿主内进化所带来的群体水平风险。