《Nature Communications》：Copper-catalysed dynamic kinetic (4+1) cyclization of 1,3-enynes for atroposelective arylpyrrole synthesis
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本研究针对轴手性芳基吡咯骨架构建中远端C–N键立体控制的关键难题，开发了一种铜催化1,3-烯炔与胺的动态动力学不对称(4+1)环化新策略。该策略利用空气作为氧化剂，DABCO兼具碱与质子穿梭剂功能，通过可逆的aza-Michael加成实现了对单/双立体轴芳基吡咯的高对映选择性合成，并成功应用于具有双立体轴的DMAP型催化剂制备，为轴手性分子合成提供了新思路。
在催化、药物化学和材料科学领域，轴手性芳基吡咯是一类极具应用前景的化合物。这类分子如同拥有独特“旋转门”的结构，其因空间位阻导致围绕化学键的旋转受阻，从而产生一对无法重叠的镜像异构体（即对映异构体）。然而，在构建这类分子，特别是含有由氮原子参与形成的立体轴（即远端C–N轴）时，化学家们长期面临一个巨大挑战：如何精确控制新形成C–N键的立体构型。传统的合成方法往往难以有效区分反应进程中的两种可能构型，导致目标产物对映选择性（即单一镜像异构体的纯度）低下。此外，合成同时包含两个立体轴的复杂分子更是难上加难。为了解决这些阻碍轴手性芳基吡咯功能开发和应用的合成瓶颈，研究人员决心探索一种全新的催化策略。
这项研究成果发表于《Nature Communications》。为开展研究，作者主要运用了以下关键技术方法：利用手性铜/吡啶双噁唑啉（Cu/Pybox）配合物作为催化剂，以空气作为绿色氧化剂，并采用DABCO（1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷）同时作为碱和质子穿梭剂，建立了铜催化的动态动力学不对称转化体系；通过核磁共振氢谱等分析手段监测反应的可逆性；结合密度泛函理论（DFT）计算深入探究反应的立体控制机制。
Dynamic kinetic asymmetric (4+1) cyclization
研究人员发展了一种铜催化的动态动力学不对称(4+1)环化反应。他们使用1,3-烯炔和胺作为起始原料，在手性Cu/Pybox催化剂、空气和DABCO存在下，成功实现了芳基吡咯的高效、高对映选择性合成。该策略的关键在于利用了aza-Michael加成的可逆性，为后续的动态动力学过程奠定了基础。
Scope of the asymmetric (4+1) cyclization
研究系统考察了反应的底物适用范围。结果表明，该策略具有良好的普适性，能够以优秀的产率和对映选择性（ee值）合成一系列带有不同取代基的、具有单一立体轴的芳基吡咯衍生物。无论是芳环上带有给电子基还是吸电子基，或是使用不同的胺类亲核试剂，反应都能顺利进行。
Synthesis of atropisomeric DMAP analogues with two stereogenic axes
更为重要的是，该策略成功拓展至具有两个立体轴的复杂分子合成。研究人员合成了轴手性的4-二甲氨基吡啶（DMAP）类似物，这类分子本身可作为有机催化剂。通过该方法，能够精确构建并控制两个立体轴的构型，得到了一类新型的、具有双立体轴的手性DMAP催化剂。
Mechanistic studies
机理研究表明，aza-Michael加成步骤是可逆的，这一特性使得远端C–N键能够动态地形成与断裂，从而为手性催化剂区分两种对映异构体前体创造了机会。随后的5-endo-dig环化步骤是整个反应的决速步，同时也是立体决定步骤。手性铜催化剂在此步骤中精确控制了邻近立体中心的构型，进而决定了最终产物中C–N立体轴的构型。DFT计算进一步揭示了催化剂如何通过空间位阻效应引导反应路径，实现高度的立体控制。
该研究通过发展一种新颖的铜催化动态动力学不对称(4+1)环化策略，成功解决了轴手性芳基吡咯合成中远端C–N键立体控制的长期难题。其核心创新在于利用关键步骤的可逆性，将热力学控制的动态过程与动力学控制的不对称催化相结合，实现了对单/双立体轴芳基吡咯的高对映选择性构建。这项工作不仅为轴手性分子，特别是含有C–N立体轴的分子，提供了一种强大、通用的合成方法，而且将动态动力学不对称转化的概念成功应用于轴手性合成领域。所开发的方法条件温和、使用空气作为绿色氧化剂，并且能够用于合成具有双立体轴的功能分子（如DMAP催化剂），展示了在合成化学和手性催化方面的巨大潜力，为未来设计更复杂的轴手性功能分子奠定了基础。
